Amyotrophie spinale proximale liée à SMN1
Depuis quelques années, l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) connait une véritable révolution thérapeutique avec l’arrivée de trois traitements : le Spinraza®, le Zolgensma® et l’Evrysdi®. Ils doivent être associés à prise en charge symptomatique. D’autres médicaments sont en développement pour cette maladie due à une dégénérescence des motoneurones, qui se manifeste par une faiblesse musculaire.
À quoi l'amyotrophie spinale est-elle due ?
L'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) est due à des anomalies situées dans le gène SMN1, localisé sur le chromosome 5, et se transmet selon un mode autosomique récessif.
Ces anomalies entrainent l’absence de production de la protéine de survie des motoneurones SMN (pour Survival of motor neuron), ainsi qu’une dégénérescence des cellules nerveuses qui commandent le mouvement des muscles, les motoneurones. Les muscles deviennent moins innervés, ils diminuent de volume (amyotrophie) et perdent de la force.
Chez toutes les personnes atteintes de SMA et chez 95% de la population générale, il existe en plus du gène SMN1 un autre gène, le gène SMN2, dont la séquence est quasiment identique à celle du gène SMN1. Cependant, le gène SMN2 seul ne suffit pas à produire suffisamment de protéine SMN.
Les médicaments actuels et à l’étude dans la SMA ciblent principalement les gène SMN1 ou SMN2 dans le but d’augmenter la production de protéine SMN.
Comment fait-on le diagnostic génétique ?
Dans 90 à 95% des cas, l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) est due à une perte complète du gène SMN1 (perte homozygote avec aucune copie du gène SMN1).
À partir d’une prise de sang, la technique de diagnostic la plus utilisée dans la SMA consiste à mettre en évidence l’absence de copies du gène SMN1. D’autres techniques déterminent les anomalies génétiques dans le gène SMN1 ou le nombre de copies du gène SMN2.
Déjà trois médicaments
Longtemps sans traitement de « fond », c’est-à-dire de traitement qui traite la cause et non les conséquences de la maladie, l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) connait depuis plusieurs années des avancées thérapeutiques sans précédent. Trois traitements ont obtenu une autorisation de mise sur le marché : le Spinraza®, le Zolgensma® et l’Evrysdi®.
S’ils n’amènent pas à une guérison complète de la maladie, ils améliorent le plus souvent considérablement la santé des patients et leur qualité de vie. Ils augmentent également leur espérance de vie.
Le Spinraza® (ou nusinersen), un oligonucléotide antisens
Commercialisé par le laboratoire Biogen, le Spinraza® (nusinersen) est le premier traitement à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché en Europe, en 2017, dans l'amyotrophie spinale infantile.
En France, il est disponible et remboursé pour les personnes atteintes d'amyotrophie spinale de type I, II et III. La mise en place du traitement par le Spinraza® se fait au sein des consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires. Il ne peut être démarré qu’une fois le diagnostic d’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 génétiquement confirmé.
Le Spinraza® est un oligonulécotide antisens qui cible le gène SMN2 pour lui faire fabriquer la protéine SMN manquante. Il permet sa réexpression dans les motoneurones avec un bénéfice clinique réel, notamment sur la fonction motrice, d’importance variable selon les personnes, le type de SMA et l’âge de début du traitement.
Le Spinraza®, en pratique
- Administré en milieu hospitalier, après avis d’une Réunion nationale de concertation pluridisciplinaire (RCP).
- Injecté par une aiguille placée dans l'espace qui entoure la moelle épinière, au niveau du bas du dos (voie intrathécale) : 4 injections les 2 premiers mois, puis une injection tous les 4 mois.
Des essais cliniques sont toujours en cours pour continuer à évaluer les effets du Spinraza® selon le type de SMA, l’âge au début du traitement, la durée du traitement…
Pour en savoir plus : voir la page « Le Spinraza® dans la SMA »
Le Zolgensma®, un produit de thérapie génique
Le Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) est un produit de thérapie génique qui vient suppléer le gène SMN1 défectueux par un gène SMN1 thérapeutique pour fabriquer la protéine SMN, manquante dans la maladie. Commercialisé par Novartis, il a montré des effets positifs et rapides : amélioration de la santé des patients au niveau des performances motrices et respiratoires, allongement de l’espérance de vie… Ces effets sont durables dans le temps. Ces bénéfices sont cependant variables d’une personne à l’autre.
En Europe, ce produit de thérapie génique a obtenu en mai 2020 une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » qui concerne les bébés et jeunes enfants pesant moins de 21 kg présentant une amyotrophie spinale de type I ou porteur d’une mutation bi-allélique du gène SMN1 et de 3 copies du gène SMN2 maximum.
En France, le Zolgensma®est prescrit dans le cadre d'un dispositif Post-ATU. Il est réservé à l'usage hospitalier et sera prescrit après avis d'une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire au sein de la filière de soins FILNEMUS.
Le Zolgensma®, en pratique
- Administré en milieu hospitalier, après avis d’une Réunion nationale de concertation pluridisciplinaire (RCP).
- Injecté lors d'une perfusion intraveineuseunique qui dure environ une heure.
Le Zolgensma® est toujours à l’étude par le biais de plusieurs essais cliniques menés à travers le monde pour évaluer ses effets dans différentes formes de SMA (type I, II, stade présymptomatique…). En France, deux études de suivi sur le long terme sont en cours : l’essai SPECTRUM et une étude de suivi à long terme du Zolgensma®.
Le saviez-vous ?
Les premiers travaux démontrant l'efficacité de la thérapie génique dans des modèles de souris atteintes de SMA remontent à 2009 par l'équipe de Martine Barkats (Généthon/Institut de Myologie). En mars 2018, Généthon a octroyé à AveXis une licence d’utilisation des brevets liés au produit AAV9-SMN ainsi que son administration dans le système nerveux central, par voie intrathécale ou intraveineuse.
Pour en savoir plus : voir la page « Le Zolgensma® dans la SMA »
L'Evrysdi® (risdiplam), une petite molécule, modificateur d'épissage
Développé par le laboratoire Roche et PTC Therapeutics en collaboration avec la SMA Foundation, l'Evrysdi® (risdiplam) est une petite molécule (modificateur d'épissage) qui augmente la quantité de protéine SMN en corrigeant la maturation du gène SMN2. Il améliore la fonction motrice dans l'amyotrophie spinale de type I et dans l'amyotrophie spinale de type II et III, avec une efficacité durable dans le temps, mais variable selon les personnes.
En Europe, une autorisation de mise sur le marché a été octroyée à l'Evrysdi® en mars 2021. Elle concerne les malades âgés de plus de deux mois, avec un diagnostic clinique d'amyotrophie spinale de type I, II ou III ou avec 4 copies du gène SMN2.
En France, l'Evrysdi®est disponible et remboursé pour le traitement de l'amyotrophie spinale (SMA) 5q chez les patients âgés de deux mois et plus avec un diagnostic clinique d'amyotrophie spinale de type I, type II et type III.
En août 2023, la Commission Européenne a rendu un avis positif pour que l’Evrysdi® puisse aussi être administré dès la naissance (en présymptomatique) et non à partir de l’âge de deux mois comme c’était le cas auparavant. Il faudra toutefois encore compter quelques temps pour que cette nouvelle indication soit effective en France.
L’Evrysdi®, en pratique
- Prescrit à l’hôpital et dispensé en pharmacie.
- Poudre à remettre en suspension que l'on prend par voie orale ou par sonde d’alimentation une fois par jour (à domicile).
Plusieurs essais internationaux sont actuellement en cours pour évaluer les effets de l'Evrysdi®. Un essai est en cours en France : l’essai JEWELFISH, chez des patients âgés de 6 mois à 60 ans et ayant déjà été traités par Spinraza®, olésoxime ou Zolgensma®.
Pour en savoir plus : voir la page « L’Evrysdi® dans la SMA »
Le dépistage néonatal pour traiter au plus tôt
Dans l’amyotrophie spinale infantile (SMA), les trois médicaments, le Spinraza®, le Zolgensma® et l’Evrysdi®, ont montré une efficacité plus importante et plus rapide s’ils sont initiés avant le début des symptômes de la maladie (en présymptomatique) qu’après (en phase symptomatique).
C’est dire l’importance de démarrer ces traitements le plus tôt possible, ce qui suppose un diagnostic précoce de la maladie, comme le permet le dépistage à la naissance, ou dépistage néonatal.
Depuis plusieurs années, la faisabilité et l’efficacité du dépistage néonatal de la SMA a été démontrée par différents programmes pilotes menés dans plusieurs régions ou pays du monde. Un tel programme est désormais réalisé à l’échelle nationale dans un nombre croissant de pays, comme les Etats-Unis.
Un projet de dépistage néonatal en France
Initié par l’AFM-Téléthon, la filière FILNEMUS, le CHU de Strasbourg et le CHU de Bordeaux, le programme DEPISMA a débuté fin décembre 2022 en région Grand Est et début janvier 2023 en Nouvelle-Aquitaine. Son objectif est de démontrer la faisabilité du dépistage néonatal de la SMA dans ces deux régions sur une durée de deux ans. Si cette expérience se révèle concluante, un déploiement à d’autres régions françaises, puis à tout le territoire, pourra être envisagé.
En juillet 2024, la Haute Autorité de Santé (HAS) a rendu un avis positif pour le déploiement national du dépistage néonatal de l’Amyotrophie Spinale. Une avancée significative qui s’appuie notamment sur le résultat du programme pilote DEPISMA.
Quelle est la prise en charge ?
L’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) dispose désormais d’un arsenal thérapeutique innovant avec le Spinraza®, le Zolgensma® et l’Evrysdi®, trois traitements ciblant la cause génétique de la maladie. Cependant, même si ces médicaments peuvent améliorer considérablement le développement moteur ainsi que la qualité de vie des patients, ils ne permettent pas de guérir complètement la maladie.
C’est pourquoi une prise en charge pluridisciplinaire symptomatique, c’est-à-dire ciblant les conséquences de la maladie (symptômes) et non sa cause, est nécessaire. Associée à un suivi médical régulier, cette prise en charge empêche ou retarde la survenue de certaines conséquences de la faiblesse musculaire et améliore le confort de vie au quotidien. Elle est adaptée au cas par cas et évolutive, fonction des atteintes liées à la maladie (musculaire, respiratoire…) et des besoins de chaque personne.
- La prise en charge orthopédique (kinésithérapie...) vise à limiter la fonte musculaire, à préserver la force musculaire et à entretenir la liberté des mouvements.
- Un suivi respiratoire doit être mis en place précocement, dès le diagnostic connu. Lorsqu'il existe une atteinte des muscles respiratoires, celle-ci requiert une prise en charge spécifique.
- En cas de troubles de la parole et/ou de difficultés à avaler, une rééducation spécifique par un orthophoniste limite la gêne qu'ils occasionnent.
- Il est souvent nécessaire d’utiliser des aides techniques pour se déplacer, communiquer, prendre soin de soi…
- Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.
La carte d’urgence Amyotrophie spinale infantile, mise en place par la filière FILNEMUS depuis juillet 2018, présente les recommandations importantes pour la sécurité et la prise en charge médicale d’urgence des personnes atteintes d'amyotrophie spinale de type I ou de type II.
Où en est la recherche dans la SMA ?
La recherche dans l'amyotrophie spinale infantile (SMA) est intense et féconde depuis plus de vingt ans.
Le saviez-vous ?
La France a joué un rôle essentiel dans la recherche sur la SMA, en particulier avec l'équipe de Judith Melki de l’hôpital Necker (Paris) dont les travaux ont abouti en 1995 à l’identification du gène SMN.
En parallèle de la révolution thérapeutiqueque connait l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) avec l’arrivée du Spinraza®, du Zolgensma® et de l’Evrysdi®, les chercheurs continuent d’étudier la maladie pour mieux la comprendre : mécanisme moléculaire en cause, rôle de la protéine SMN, modèles animaux de la maladie, marqueurs biologiques…
D’autres candidats-médicaments sont en cours de développement, pour agir directement sur la production de protéine SMN, ou indépendamment de SMN (sur le muscle, sur la jonction neuromusculaire…). Une approche "d'édition de base" cherche à corriger le gène SMN2; une étude soutenue par l'AFM-Téléthon a montré des effets positifs de la moxifloxacine, un antibiotique, dans des souris modèles de SMA.
avancées dans l’amyotrophie spinale proximale (SMA)
Un registre français dans l'amyotrophie spinale proximale
Le Registre SMA France a été mis en place début 2020 avec pour objectif de collecter les données de toutes les personnes atteintes d’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 en France.
Aller sur le site internet du registre SMA France
Des congrès scientifiques ou journées d'information sur la maladie
- En octobre 2023, le Groupe d’Intérêt SMA a organisé une Journée d’information sur l’amyotrophie spinale, au Palais des Congrès de Lille sur les avancées dans la SMA notamment.
- Les recherches et les avancées dans l'amyotrophie spinale infantile sont régulièrement abordées lors des conférences internationales dans le domaine des maladies neuromusculaires comme le congrès annuel de la World Muscle Society ou le colloque Myology organisé tous les 4 ans par l’AFM-Téléthon et pour la dernière fois du 22 au 25 avril 2024.
- SMA Europe, qui rassemble plusieurs associations représentatives des personnes atteintes de SMA en Europe, dont l’AFM-Téléthon, organise tous les 2 ans un congrès scientifique international sur l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1. La dernière édition a eu lieu à Gand du 14 au 16 mars 2023.
- Un second rendez-vous incontournable est organisé annuellement aux États-Unis par l’association nord-américaine Cure SMA. La dernière édition s'est déroulée du 6 au 9 juin 2024.
Comment se manifeste l'amyotrophie spinale ?
L’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (ou SMA ou encore amyotrophie spinale infantile ASI) est une maladie rare d’origine génétique. Elle bénéficie actuellement de trois traitements qui ciblent sa cause génétique :le Spinraza®, le Zolgensma® et l’Evrysdi®.
On estime entre 80 et 100 le nombre d’enfants atteints de SMA qui naîtraient chaque année en France.
Le premier symptôme est une faiblesse musculaire, de gravité variable, qui retentit sur les capacités motrices et la fonction respiratoire. Il peut apparaître dès la naissance ou dans les tous premiers mois de vie, chez l'enfant, plus rarement chez l'adolescent voire à l’âge adulte.
Il existe quatre formes d'amyotrophie spinale proximale, selon l’âge de début et la sévérité des symptômes. Il est généralement admis que plus les symptômes apparaissent tôt, plus l'évolution de la maladie est sévère.
Il existe des formes d'amyotrophie spinale proximale liées à d'autres gènes, mais l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 est la forme la plus fréquente.
Les différents noms de la SMA
L'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 est aussi appelée amyotrophie spinale infantile (ASI), amyotrophie spinale 5q, maladie de la corne antérieure de la moelle épinière, maladie du motoneurone, amyotrophie spinale antérieure (ASA), ou, plus fréquemment, SMA (pour spinal muscular atrophy).