Myopathie distale

Les différentes formes de myopathie distale se distinguent par leur âge d'apparition, la répartition de l'atteinte musculaire, les signes et les déficits musculaires associés (atteinte d'autres muscles, des cordes vocales...) et l'anomalie génétique qui les provoque (même si elle n'est pas encore connue pour certaines formes).

La majorité des myopathies distales se manifeste par une faiblesse musculaire des muscles de la jambe et de la cheville. Moins souvent ces maladies touchent aussi les mains et les avant-bras.

Dans certaines formes de myopathie distale, il peut y avoir une atteinte des muscles des cordes vocales (voix rauque...) ou des muscles des membres les plus proches du tronc (muscles proximaux) comme les muscles des épaules et les muscles des hanches.

Il existe plusieurs formes de myopathies distales :

• la myopathie distale de type Miyoshi (dysferlinopathie)
• l'anoctaminopathie
• la myopathie distale de type Udd ou dystrophie musculaitre tibiale
• les myopathies par déficit en GNE : myopathie distale de Nonaka, myopathie avec respect du quadriceps (QSM pour quadriceps sparing myopathy), myopathie à inclusions autosomique récessive de type 2 (h-IBM-2), myopathie distale à vacuoles bordées
• la myopathie distale de Welander
• la myopathie distale de Laing
• la myopathie distale avec déficit en nébuline
• la myopathie distale avec faiblesse des cordes vocales

Les myopathies distales sont de maladies rares, qui touchent les cellules musculaires. Elles sont dites "distales" car l'atteinte musculaire débute par les muscles des extrémités des membres (muscles distaux) : muscles des pieds et des jambes pour les membres inférieurs, muscles des mains et des avant-bras pour les membres supérieurs.

Les myopathies distales sont des maladies d'origine génétique. Jusqu'à présent, on a identifié des anomalies génétiques dans 25 gènes différents, en cause dans une forme de myopathie distale.

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La prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir les complications, la plupart conséquentes à l'atteinte musculaire. Elle améliore le confort de vie des personnes atteintes de myopathie distale.

• Le diagnostic et la prise en charge d'une myopathie distale se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.
• La prise en charge orthopédique entretient la souplesse des articulations. Elle comprend la kinésithérapie et plus rarement l’appareillage.
• Des aides techniques permettent le cas échéant de réaliser les gestes de la vie quotidienne que la faiblesse musculaire rend pénibles ou impossibles (canne, scooter ou fauteuil roulant pour la marche, téléphone main libre, support de bras...).
• Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre une myopathie distale.

Les manifestations des myopathies distales sont très variables, allant de formes caractérisées par une simple fatigabilité jusqu’à des formes, plus rares, entraînant la perte de la marche.

D'une façon générale, les myopathies distales sont des myopathies lentement, voire très lentement, évolutive. L'aggravation de la gêne musculaire se fait sur une ou plusieurs dizaines d'années.

Le diagnostic clinique de myopathie distale est basé sur la localisation du déficit musculaire, son évolutivité et l'étude du mode de transmission génétique. L'examen clinique est complété par des examens (prise de sang, scanner ou IRM musculaires, électromyogramme, biopsie musculaire) qui visent à préciser l'atteinte des muscles et sa topographie.

• Laprise de sang permet de mesurer la concentration sanguine en certaines enzymes musculaires telles que les CPK ; leur taux peut-être presque normal ou à l'inverse très augmenté selon les formes de myopathie distale.
• L'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou le scanner musculaire met en évidence une atteinte sélective des certains muscles orientant le diagnostic vers une myopathie distale.
• La biopsie musculaire révèle l'aspect caractéristique mais non spécifique d'une dystrophie musculaire ; la présence de vacuoles bordées oriente vers certaines formes de myopathies distales ; des colorations particulières permettent dans certains cas (dysferlinopathie) de mettre en évidence la protéine altérée ou manquante.
• La découverte, grâce à un test génétique, d'une anomalie génétique dans un gène en cause dans les myopathies distales  permet de confirmer le diagnostic.

Des progrès remarquables portant sur la caractérisation des manifestations, les origines génétiques et l'exploration de certaines pistes thérapeutiques ont été obtenus ces dix dernières années dans les myopathies distales.

Plusieurs nouveaux gènes ont été impliqués : le gène TIA1, à l’origine de la myopathie de Welander et découvert au début de l'année 2013 (plus de 50 ans après la description de la maladie par Welander), les gènes ADSSL1et SQSTM1 en 2015, le gène HSPB8 en 2016 etles gènes ACTA1, HSPB1, LDB3 et RYR1 en 2017.

• Les myopathies distales sont régulièrement abordées lors des conférences nationales ou internationales sur les maladies neuromusculaires, en premier lieu, le congrès Myology organisé par l'AFM-Téléthon, mais aussi le congrès annuel de la World Muscle Society. Deux thématiques en particulier sont plus souvent traitées : les myopathies liées GNE et les myopathies liées à la dysferline.

À l'occasion du congrès Myology2019, Zohar Argov a commenté les résultats du premier essai clinique mené dans les myopathies distales : la supplémentation en acide syalique à libération prolongée dans la myopathie GNE. Si l'essai n'a pas permis de mettre en évidence un bénéfice lié au traitement, il a apporté de nombreuses connaissances essentielles pour la mise en place des futurs essais.

Les chercheurs et cliniciens impliqués dans les myopathies distales se réunissent aussi lors d'ateliers de travail plus restreints, rassemblant une vingtaines d'experts autour d'une thématique pour favoriser les échanges et mettre en place des collaborations. Deux ateliers sur le sujet ont été organisés par l'European Neuromuscular Centre (ENMC) depuis 2016 :

Titinopathies - Base de données internationale des anomalies du gène TTN et manifestations cliniques (du 29 avril au 1er mai 2016 à Naarden, Pays-Bas)

GNE-myopathie (du 14 au 16 septembre 2018, Hoofddorp, Pays-Bas)

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Dans les myopathies liées à GNE

Plusieurs candidat-médicaments visant à faire remonter le taux d'acide sialique, produit en quantité très insuffisante dans les myopathies GNE (myopathie de Nonaka, myopathie à inclusions héréditaire ou h-IBM, myopathie distale à vacuoles bordées, myopathie épargnant le quadriceps) sont à l’essai chez l’homme :

• ManAc, un précurseur d’acide sialique, à l’étude aux Etats-Unis. Les résultats d’un premier essai ont montré que le produit est bien toléré, et son développement continue.
• NeuAc, une formulation d’acide sialique à libération prolongée. Les premiers résultats positifs d’un essai de phase II chez 47 personnes traitées n’ont pas été confirmés lors de l’essai de phase III, UX001-CL301, du candidat-médicament NeuAc chez 89 personnes (l’essai s’est déroulé dans 7 pays, dont la France). Aucun bénéfice musculaire n’a été mesuré. Ultragenyx annonce l’arrêt du développement de cette molécule mais continue de travailler dans les myopathies GNE.

Deux études cliniques sont actuellement en cours en France dans le but d'améliorer la connaissance et la prise en charge des myopathies GNE.

• L’étude ClinBio-GNE cherche à identifier les meilleures mesures cliniques et biologiques (Myotools, IRM musculaire, dosages sanguins et urinaires...) et à en suivre l’évolution sur 3 ans, chez 20 personnes, âgées de 18 à 65 ans, atteintes de myopathie GNE.
• Le registre international GNEM-DMP recense les données médicales et génétiques de plus de 300 participants en France, en Bulgarie, au Canada et aux États-Unis. En novembre 2017, une publication dans une revue médicale présentait pour la première fois l’analyse des informations contenues dans le registre.

Dans les dysferlinopathies

Les dysferlinopathies, dont fait partie la myopathie de Miyoshi, sont un sujet particulièrement d'actualité en myologie.

• Deux bases de données internationales ont été créées, avec le soutien de l’AFM-Téléthon :
      - la base UMD DYSF, s’adressant de préférence aux généticiens, comprend plus de 300 patients. 
      - la base de données internationale pour les dysferlinopathies, soutenue par la Jain Foundation, s’adresse aux personnes atteintes d’une myopathie liée à la dysferline et à leurs médecins. Elle a pour objectifs de mieux connaitre la fréquence de cette maladie et d’identifier les patients pour la recherche clinique. Plusieurs analyses de cette base de données ont été publiées dans la littérature médicale, portant sur les examens médicaux les plus adaptés pour suivre les patients atteints de dysferlinopathie, en particulier dans le cadre d'un essai clinique.

• Un essai de thérapie génique est en cours aux États-Unis pour évaluer la sécurité d’utilisation et la tolérance d’un produit de thérapie génique délivré par voie intramusculaire chez 2 enfants atteints de dysferlinopathie.

Pour aller plus loin

• Voir les publications dans la base de données bibliographiques PubMed (en anglais)

• Voir les essais cliniques répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (en anglais)