Myopathie distale de type Miyoshi

Qu'est-ce que la myopathie distale de type Miyoshi ?

La myopathie de Miyoshi fait partie du groupe des myopathies distales, ainsi dénommées car elles touchent principalement les extrémités des membres (pieds et chevilles, mains et poignets).
La myopathie distale de type Miyoshi est aussi appelée dysferlinopathie, myopathie distale à début tardif, MM.

À quoi la myopathie de Miyoshi est-elle due ?

La myopathie de Miyoshi est due à des anomalies dans le gène DYSF. Ce gène code la dysferline, une protéine localisée dans la membrane de la cellule (ou fibre) musculaire. La dysferline joue un rôle dans la réparation de la membrane des cellules musculaires et dans le transport de protéines à l'intérieur de la cellule.

L’absence de dysferline rend la membrane des cellules musculaires plus fragile. Lorsqu'une lésion du muscle se produit, la membrane n’est plus réparée (ou moins bien), entraînant une perte des fibres musculaires. Le muscle s'atrophie et devient moins fort.

Où en est la recherche dans les myopathies distales ?

Des progrès remarquables portant sur la caractérisation des manifestations, les origines génétiques et l'exploration de certaines pistes thérapeutiques ont été obtenus ces dix dernières années dans les myopathies distales.

Plusieurs nouveaux gènes ont été impliqués : le gène TIA1, à l’origine de la myopathie de Welander et découvert au début de l'année 2013 (plus de 50 ans après la description de la maladie par Welander), les gènes ADSSL1 et SQSTM1 en 2015, le gène HSPB8 en 2016 etles gènes ACTA1, HSPB1, LDB3 et RYR1 en 2017.

• Les myopathies distales sont régulièrement abordées lors des conférences nationales ou internationales sur les maladies neuromusculaires, en premier lieu, le congrès Myology organisé par l'AFM-Téléthon, mais aussi le congrès annuel de la World Muscle Society. Deux thématiques en particulier sont plus souvent traitées : les myopathies liées GNE et les myopathies liées à la dysferline.

À l'occasion du congrès Myology2019, Zohar Argov a commenté les résultats du premier essai clinique mené dans les myopathies distales : la supplémentation en acide syalique à libération prolongée dans la myopathie GNE. Si l'essai n'a pas permis de mettre en évidence un bénéfice lié au traitement, il a apporté de nombreuses connaissances essentielles pour la mise en place des futurs essais.

• Les chercheurs et cliniciens impliqués dans les myopathies distales se réunissent aussi lors d'ateliers de travail plus restreints, rassemblant une vingtaines d'experts autour d'une thématique pour favoriser les échanges et mettre en place des collaborations. Deux ateliers sur le sujet ont été organisés par l'European Neuromuscular Centre (ENMC) depuis 2016 :

Titinopathies - Base de données internationale des anomalies du gène TTN et manifestations cliniques (du 29 avril au 1er mai 2016 à Naarden, Pays-Bas)

GNE-myopathie (du 14 au 16 septembre 2018, Hoofddorp, Pays-Bas)

Voir les Avancées dans les myopathies distales

Dans les myopathies liées à GNE

Plusieurs candidat-médicaments visant à faire remonter le taux d'acide sialique, produit en quantité très insuffisante dans les myopathies GNE (myopathie de Nonaka, myopathie à inclusions héréditaire ou h-IBM, myopathie distale à vacuoles bordées, myopathie épargnant le quadriceps) sont à l’essai chez l’homme :

• ManAc, un précurseur d’acide sialique, à l’étude aux Etats-Unis. Les résultats d’un premier essai ont montré que le produit est bien toléré, et son développement continue.
• NeuAc, une formulation d’acide sialique à libération prolongée. Les premiers résultats positifs d’un essai de phase II chez 47 personnes traitées n’ont pas été confirmés lors de l’essai de phase III, UX001-CL301, du candidat-médicament NeuAc chez 89 personnes (l’essai s’est déroulé dans 7 pays, dont la France). Aucun bénéfice musculaire n’a été mesuré. Ultragenyx annonce l’arrêt du développement de cette molécule mais continue de travailler dans les myopathies GNE.

Deux études cliniques sont actuellement en cours en France dans le but d'améliorer la connaissance et la prise en charge des myopathies GNE.

• L’étude ClinBio-GNE cherche à identifier les meilleures mesures cliniques et biologiques (Myotools, IRM musculaire, dosages sanguins et urinaires...) et à en suivre l’évolution sur 3 ans, chez 20 personnes, âgées de 18 à 65 ans, atteintes de myopathie GNE.
• Le registre international GNEM-DMP recense les données médicales et génétiques de plus de 300 participants en France, en Bulgarie, au Canada et aux États-Unis. En novembre 2017, une publication dans une revue médicale présentait pour la première fois l’analyse des informations contenues dans le registre.

Dans les dysferlinopathies

Les dysferlinopathies, dont fait partie la myopathie de Miyoshi, sont un sujet particulièrement d'actualité en myologie.

• Deux bases de données internationales ont été créées, avec le soutien de l’AFM-Téléthon :
      - la base UMD DYSF, s’adressant de préférence aux généticiens, comprend plus de 300 patients. 
      - la base de données internationale pour les dysferlinopathies, soutenue par la Jain Foundation, s’adresse aux personnes atteintes d’une myopathie liée à la dysferline et à leurs médecins. Elle a pour objectifs de mieux connaitre la fréquence de cette maladie et d’identifier les patients pour la recherche clinique. Plusieurs analyses de cette base de données ont été publiées dans la littérature médicale, portant sur les examens médicaux les plus adaptés pour suivre les patients atteints de dysferlinopathie, en particulier dans le cadre d'un essai clinique.

• Un essai de thérapie génique est en cours aux États-Unis pour évaluer la sécurité d’utilisation et la tolérance d’un produit de thérapie génique délivré par voie intramusculaire chez 2 enfants atteints de dysferlinopathie.

Pour aller plus loin

• Voir les publications dans la base de données bibliographiques PubMed (en anglais)

• Voir les essais cliniques répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (en anglais)

La myopathie de Miyoshi débute avant 30 ans, en général entre 16 et 20 ans. Elle commence à se manifester par des difficultés pour se tenir debout sur la pointe des pieds, monter les escaliers et courir, du fait d'une atteinte des muscles du mollet (loge postérieure de la jambe).

Elle débute plus rarement par une démarche trébuchante et des chutes fréquentes, dues à l'atteinte des muscles qui permettent de relever la pointe du pied (loge antérieure de jambe).

Comment évolue la myopathie de Miyoshi ?

La myopathie distale de Miyoshi évolue relativement lentement.

L'atteinte musculaire des mollets s'étend aux muscles des jambes qui permettent de relever la pointe des pieds (releveur des pieds). Elle peut progresser vers le haut, au niveau des cuisses et du bassin (muscles de la ceinture pelvienne). Les difficultés de marche qui s'en suivent peuvent aller, dans un tiers des cas jusqu'à devoir se déplacer en fauteuil roulant, au bout de 10 ou 15 ans d’évolution en moyenne.

Plus tardivement, les muscles des membres supérieurs et des épaules sont atteints.

Il existe des formes sévères de cette maladie, de même que certaines d’entre elles peuvent évoluer très rapidement. Il n’y a en revanche jamais d’atteinte cardio-respiratoire.

Que peut-on faire ?

La prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir les complications, la plupart conséquences à l'atteinte musculaire. Elle améliore le confort de vie des personnes atteintes de la myopathie distale de Miyoshi.

• Le diagnostic et la prise en charge d'une myopathie distale de Miyoshi se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.

• La prise en charge orthopédique entretient la souplesse des muscles et des articulations. Elle comprend la kinésithérapie et plus rarement l’appareillage.
• Des aides techniques permettent le cas échéant de réaliser les gestes de la vie quotidienne que la faiblesse musculaire rend pénibles ou impossibles (canne, scooter ou fauteuil roulant, téléphone main libre, support de bras...).

Comment le diagnostic est-il fait ?

Le diagnostic des myopathies distales est basé sur la localisation du déficit musculaire, son évolutivité et l'étude du mode de transmission génétique (enquête familiale). L'examen clinique est complété par des examens dits "complémentaires" (prise de sang, scanner ou IRM musculaires, électromyogramme, biopsie musculaire) qui visent à préciser l'atteinte des muscles et sa topographie.

• La prise de sang permet de mesurer la concentration sanguine en certaines enzymes musculaires telles que les CPK, particulièrement élevées dans la maladie (jusqu'à 100 fois la normale).
• L'imagerie parrésonance magnétique (IRM) ou le scanner musculaire mettent en évidence une atteinte sélective des muscles des mollets et des releveurs de pieds orientant le diagnostic vers une myopathie distale.
• La biopsie musculaire révèle l'aspect caractéristique mais non spécifique d'une dystrophie musculaire. Les anticorps dirigés contre la dysferline mettent en évidence l'absence totale ou partielle de la dysferline.
• La découverte d'une anomalie génétique dans le gène DYSF permet de confirmer le diagnostic. Ces tests génétiques restent néanmoins longs et laborieux tant le gène DYSF est de grande taille et difficile à étudier.

Comment la myopathie de Miyoshi se transmet-elle ? 

La myopathie de Miyoshi se transmet selon le mode autosomique récessif. Cependant, il s'agit souvent de cas isolés (sporadiques). La consanguinité augmente le risque d'apparition de la maladie dans une même famille.

Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Le site de l'AFM-Téléthon

L'AFM-Téléthon publie régulièrement des articles sur les dernières publications scientifiques ou médicales, sur les travaux de recherches présentés lors de colloques internationaux, sur les essais en cours... En consultant régulièrement les "Actualités" en bas de cette page, vous resterez informés. Vous pouvez aussi vous abonner au flux RSS "Maladies" du site internet de l'AFM-Téléthon.

Les Repères Savoir & Comprendre de l'AFM-Téléthon

Les Repères Savoir & Comprendre sont des documents sur des sujets scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux ou techniques liés aux maladies neuromusculaires, publiés par l'AFM-Téléthon et destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles. Ils sont en téléchargement sur le site internet de l'AFM-Téléthon.

Myobase

Myobase est un portail documentaire spécialisé dans le domaine des maladies neuromusculaires publié par l’AFM-Téléthon.
Chaque document enregistré dans la base est caractérisé et décrit par une notice grâce à des concepts-clés (descripteurs), ainsi que le titre, la date de publication, les auteurs et, pour certains, un résumé. Certaines publications, libres de droit, sont accessibles en texte intégral.
Myobase donne un accès libre à plus de 40 000 notices bibliographiques du fonds documentaire collecté depuis 1990 par l’AFM-Téléthon.

www.myobase.org/

Expliquer les soins à un enfant

Sparadrap est une association qui aide les familles et les professionnels quand un enfant est malade ou hospitalisé. Le site internet de l'association s'adresse à la fois aux enfants, aux parents et aux professionnels de santé et propose des documents spécifiques à chaque situation.

www.sparadrap.org

La santé en mots simples

Santé BD a pour but d’expliquer comment se passe un soin ou une consultation à l’aide de dessins clairs et rassurants et de phrases courtes et faciles à comprendre, sous forme de fiches personnalisables (garçon/fille ; enfant/adulte ; marchant/en fauteuil roulant...) sur une tablette ou un smartphone. Les fiches peuvent aussi être imprimées. Elles s’adressent aux enfants, aux personnes qui ont des difficultés pour comprendre et parler (déficience intellectuelle, autisme, aphasie ou personnes qui ne parlent pas français...).

http://www.santebd.org/projet-santebd

S'informer sur les maladies rares

Orphanet est le site de référence sur les maladies rares et les médicaments orphelins. Il s'adresse à la fois aux malades, à leur entourage et aux professionnels de santé. Son but est de contribuer à améliorer le diagnostic, la prise en charge et le traitement des maladies rares. Il propose, entre autre, une encyclopédie des maladies rares, un inventaire des médicaments orphelins,  un répertoire des consultations expertes ou des laboratoires de diagnostic en France...

www.orpha.net

Tous à l'école

Destiné aux enseignants, ce site apporte des informations générales sur de nombreuses maladies pour expliquer les conséquences possibles d'une maladie ou d'un handicap sur les apprentissages et proposer des pistes pour aider les enseignants dans leurs démarches pédagogiques et faciliter la scolarité des élèves atteints d'une maladie chronique.

http://www.tousalecole.fr/

Filnemus, la filière de santé pour les maladies neuromusculaires

La filière neuromusculaire Filnemus anime et coordonne les actions entre les acteurs impliqués dans la prise en charge des maladies neuromusculaires. Elle regroupe les centres de référence et de compétence "Maladies neuromusculaires", les structures de soins travaillant avec ces centres, des laboratoires et plateformes de diagnostic, des professionnels et structures des secteurs social et médicosocial, des équipes de recherche fondamentale, clinique et translationnelle, des associations de malades...

http://www.filnemus.fr

Suivre l'actualité sur les myopathies distales dans le monde

Plusieurs associations de malades dans le monde s'intéressent aux myopathies distales. Leurs sites internet présentent de l'information sur ces maladies, leurs traitements et les essais ainsi que les recherches en cours. 

www.muscle.ca : Site internet de l'association Dystrophie musculaire Canada (français et anglais)

www.mda.org : Site internet de la Muscular Dystrophy Association, association américane (en anglais)

www.musculardystrophyuk.org : Site internet de la Muscular Dystrophy UK, association anglaise (en anglais)

Connaître les essais cliniques en cours dans le monde

Ce site internet (en anglais) répertorie un grand nombre d'essais cliniques dans le monde. Il dépend du National Institutes of Health (NIH), institution gouvernementale des États-Unis en charge de la recherche médicale et biomédicale (l'équivalent de l'Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale - en France).
www.clinicaltrials.gov