Myopathie distale de type Nonaka

La myopathie distale de type Nonaka fait partie du groupe des myopathies distales, ainsi dénommées car elles touchent principalement les extrémités des membres (jambes, pieds, avant-bras, mains). Elle est aussi appelée myopathie distale à vacuoles bordées, DMRV pour distal myopathy with rimmed vacuoles, NM pour Nonaka myopathy ou encore myopathie par déficit en GNE.

La myopathie distale de type Nonaka est une maladie rare (1 cas sur 1 million d'individus). En France, on estime que moins d’une centaine de personnes serait concernée par cette myopathie. En revanche, elle semble plus fréquente au Japon, où elle a été décrite pour la première fois par Nonaka en 1981, en Iran, en Israël et en Californie.

Elle commence à se manifester chez l'adulte jeune par une faiblesse des muscles de la loge antérieure de la jambe (muscle jambier antérieur) : les pieds ''tombent''. Lors de la marche, la chute des pieds obligent à lever plus haut les genoux, comme si on montait un escalier (steppage).

La myopathie de Nonaka est due à des anomalies dans le gène GNE.Ce gène code une enzyme impliquée dans la synthèse de l’acide sialique, molécule qui intervient notamment dans les interactions entre plusieurs cellules.

Une anomalie dans le gène GNE aboutit selon les cas à une absence totale de l'enzyme (activité nulle) ou, plus souvent, à un défaut de fonctionnement de gravité variable (l’enzyme ne remplit plus complètement son rôle). La chaine de production de l’acide sialique est interrompue ou se grippe. On ne sait pas encore comment ce désordre biologique aboutit à la destruction très sélective de certaines fibres musculaires de zones très localisées de la musculature (muscles releveurs des pieds, notamment) tout en en épargnant d'autres comme le muscle quadriceps au niveau de la cuisse.

La mise au point d’une souris modèle de la maladie a permis d’identifier des molécules capables d'augmenter le niveau d'acide sialique, dont certaines ont été testées chez l’homme dans le cadre d’essais cliniques.

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Les anomalies du gène GNE sont aussi responsables des deux autres myopathies, la myopathie à inclusions autosomique récessive (h-IBM-2) et la myopathie héréditaire à inclusions avec épargne des quadriceps ou myopathie avec respect du quadriceps (QSM pour quadriceps sparing myopathy).

Plusieurs candidat-médicaments visant à faire remonter le taux d'acide sialique, produit en quantité très insuffisante dans les myopathies GNE (myopathie de Nonaka, myopathie à inclusions héréditaire ou h-IBM, myopathie distale à vacuoles bordées, myopathie épargnant le quadriceps) sont à l’essai chez l’homme :

• ManAc, un précurseur d’acide sialique, à l’étude aux Etats-Unis. Les résultats d’un premier essai ont montré que le produit est bien toléré, et son développement continue.
• NeuAc, une formulation d’acide sialique à libération prolongée. Les premiers résultats positifs d’un essai de phase II chez 47 personnes traitées n’ont pas été confirmés lors de l’essai de phase III, UX001-CL301, du candidat-médicament NeuAc chez 89 personnes (l’essai s’est déroulé dans 7 pays, dont la France). Aucun bénéfice musculaire n’a été mesuré. Ultragenyx annonce l’arrêt du développement de cette molécule mais continue de travailler dans les myopathies GNE.

Deux études cliniques sont actuellement en cours en France dans le but d'améliorer la connaissance et la prise en charge des myopathies GNE.

• L’étude ClinBio-GNE cherche à identifier les meilleures mesures cliniques et biologiques (Myotools, IRM musculaire, dosages sanguins et urinaires...) et à en suivre l’évolution sur 3 ans, chez 20 personnes, âgées de 18 à 65 ans, atteintes de myopathie GNE.
• Le registre international GNEM-DMP recense les données médicales et génétiques de plus de 300 participants en France, en Bulgarie, au Canada et aux États-Unis. En novembre 2017, une publication dans une revue médicale présentait pour la première fois l’analyse des informations contenues dans le registre.

Habituellement, l'affection évolue lentement. Si elle épargne le muscle quadriceps au niveau de la cuisse, la faiblesse musculaire peut atteindre les muscles du bassin et des fesses (muscles de la ceinture pelvienne), entraînant à terme une incapacité à marcher (après 10 à 25 ans d’évolution en moyenne) et, dans certains cas, les muscles des mains et poignets. Les muscles des épaules sont le plus souvent épargnés. Il n’y a généralement ni atteinte cardiaque ou respiratoire, ni atteinte des muscles des yeux ou de la gorge.

La prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir les complications, la plupart conséquences à l'atteinte musculaire. Elle améliore le confort de vie des personnes atteintes de la myopathie distale de Nonaka.

• Le diagnostic et la prise en charge d'une myopathie distale de Nonaka se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.

• La prise en charge orthopédique entretient la souplesse des muscles et des articulations. Elle comprend la kinésithérapie et plus rarement l’appareillage (releveur de pied).
• Des aides techniques permettent le cas échéant de réaliser les gestes de la vie quotidienne que la faiblesse musculaire rend pénibles ou impossibles (canne, scooter ou fauteuil roulant, téléphone main libre, support de bras...).
• Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Le diagnostic clinique des myopathies distales est basé sur la localisation du déficit musculaire, son évolutivité et l'étude du mode de transmission génétique (enquête familiale). L'examen clinique est complété par des examens dits "complémentaires" (prise de sang, scanner ou IRM musculaires, électromyogramme, biopsie musculaire) qui visent à préciser l'atteinte des muscles et sa topographie.

• La prise de sang permet de mesurer la concentration sanguine en certaines enzymes musculaires telles que les CPK : leur taux est normal ou peu élevé dans la myopathie de Nonaka.
• L'imageriepar résonance magnétique (IRM) ou le scanner musculaire met en évidence une atteinte sélective qui prédomine très nettement au niveau des muscles de la loge antéro-externe de la jambe et dans une moindre mesure, fonction de l’évolution de la maladie, au niveau des muscles de la partie postérieure de la cuisse (muscles ischio-jambiers), tout en respectant le quadriceps.
• La biopsie musculaire révèle la présence caractéristique mais non spécifique de vacuoles bordées ; celles-ci contiennent de tout petits filaments, d'où le nom de myopathie à inclusions.
• La découverte d'une anomalie dans le gène GNE permet, grâce à des testsgénétiques, de confirmer le diagnostic.