Myopathies des ceintures

Trente-quatre formes de myopathies des ceintures ou dystrophies musculaires des ceintures (LGMD pour Limb-Girdle Muscular Dystrophy) ont été répertoriées à ce jour. 
Il s’agit de maladies des muscles (on parle de myopathie) qui touchent principalement les muscles dits « proximaux », c’est-à-dire les muscles des épaules (ceinture scapulaire) et des hanches (ceinture pelvienne). Bien que variables, les manifestations cliniques sont généralement limitées aux muscles qui permettent le mouvement, aussi appelés muscles squelettiques.

Combien de personnes sont atteintes ?

Il est difficile de savoir combien de personnes sont touchées, mais on estime qu’environ 1 à 3 personnes sur 125 000 sont concernées par la maladie, toutes formes de LGMD confondues.

Pour le moment, la prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir les complications, notamment au niveau des muscles et des articulations, on parle de traitement symptomatique. Les recherches tentent de trouver un traitement dit de fond, qui cible la cause de la maladie.

Le diagnostic et la prise en charge d’une myopathie des ceintures se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.

• Une surveillance annuelle est recommandée pour faire un bilan musculaire, orthopédique, cardiaque et respiratoire.
• La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, appareillage) doit être précoce, régulière et adaptée à chaque situation individuelle. Elle permet de lutter contre les conséquences de la maladie, en maintenant, notamment, la souplesse des articulations (la perte de la force musculaire s'accompagne d'un enraidissement des muscles et des articulations et peut entraîner des déformations articulaires).
• Des aides techniques (téléphone mains libres, canne, support de bras, pince à long manche...) aident, le cas échéant, à réaliser les gestes de la vie quotidienne que la gêne musculaire rend difficiles ou impossibles. Un scooter électrique ou un fauteuil roulant permettent de retrouver l’autonomie dans ses déplacements.

Selon le type de myopathie des ceintures, il peut y avoir une atteinte des muscles de la respiration (difficultés respiratoires) et/ou du muscle cardiaque (cardiomyopathie, troubles du rythme cardiaque).

• Lorsqu’il existe une atteinte des muscles respiratoires, celle-ci nécessite une prise en charge spécifique.
• Un suivi cardiologique régulier permet de mettre en route un traitement adapté (médicaments, pacemaker, défibrillateur) au cas où une atteinte cardiaque serait détectée par les examens médicaux.

La carte d’urgence LGMD, mise en place par la filière FILNEMUS à partir de juin 2024, présente les recommandations importantes pour la sécurité et la prise en charge médicale d’urgence de la personne.

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D’origine génétique, toutes les LGMD sont causées par des mutations dans des gènes jouant des rôles distincts dans les fibres musculaires, le bon fonctionnement de ces fibres est alors perturbé. À ce jour, 34 gènes ont été identifiés comme cause d’autant de sous-types différents de LGMD.

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Les LGMD sont-elles héréditaires ?

Les LGMD sont des maladies génétiques héréditaires. Afin de se manifester chez une personne, la majorité des LGMD (29 formes) nécessite que les deux copies du gène en cause soient mutées : on dit que la maladie se transmet selon le mode autosomique récessif. Beaucoup plus rarement, certaines LGMD (5 formes) peuvent se déclarer même si une seule copie du gène est mutée, elles sont alors transmises sur le mode autosomique dominant.

Le conseil génétique permet d’informer et d’accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre une de ces maladies.

Dans les myopathies des ceintures (LGMD), le muscle est dystrophique, les fibres (cellules) musculaires qui le composent se régènèrement difficilement. Progressivement, certains muscles diminuent de volume et s’affaiblissent et les personnes ressentent une baisse lente de la force des muscles du bassin (ceinture pelvienne) et des muscles des épaules (ceinture scapulaire).

À quel âge commence la maladie ?

Les manifestations sont très variables d’une forme à l’autre. Dans les formes qui se transmettent sur le mode récessif, la maladie apparait souvent avant l’âge de 20 ans. Dans les formes qui se transmettent sur le mode dominant, le début peut être plus tardif.

Les premiers signes consistent principalement en des difficultés pour courir, pour monter les escaliers et se relever du sol. Les chutes sont fréquentes. Les mollets peuvent être hypertrophiés et paraître très musclés.

Comment les myopathies des ceintures évoluent-elles ?

L’évolution de ces maladies est très variable, mais elle est en général relativement peu rapide.

Le déficit des muscles des jambes s’accompagne souvent d’un raccourcissement des tendons (rétractions), notamment celui d’Achille, et d’une déformation de la colonne vertébrale (scoliose, colonne raide…). Avec le temps, la marche peut devenir difficile, voire impossible, dans certaines formes de LGMD (sarcoglycanopathies, dystroglycanopathies…). D’autres dystrophies des ceintures, comme certaines formes à transmission autosomique dominante ou encore les anoctaminopathies, peuvent être assez peu ou pas évolutives.

Pour poser le diagnostic de myopathie des ceintures et préciser son type, le médecin se base sur la localisation du déficit musculaire (ceintures), son évolution et l’histoire familiale (transmission génétique), complétées par des examens (prise de sang, imagerie des muscles, électromyogramme, biopsie musculaire...).

• La prise de sang permet notamment de mesurer la concentration sanguine de l’enzyme musculaire créatine kinase (CPK).
• Le test génétique est l’examen qui confirme le diagnostic et précise la forme de LGMD. Il est réalisé à partir de l’ADN de globules blancs prélevés par une simple prise de sang.

Parfois, le médecin demande un prélèvement d’un fragment de muscle (biopsie musculaire) pour rechercher des altérations du tissu musculaire caractéristiques (hétérogénéité de tailles des fibres musculaires, infiltration graisseuse, fibrose…) et pour identifier, dans certains cas, la protéine déficitaire qui est responsable de la maladie.

Plusieurs stratégies thérapeutiques sont à l’étude afin d’agir sur les différents mécanismes pathologiques propres à chaque forme de LGMD.

Essais et études cliniques en France dans les LGMD

La thérapie génique

La thérapie génique consiste à insérer dans les cellules de la personne malade un « gène-médicament » afin d’apporter une copie fonctionnelle du gène en cause dans la maladie. Il y a aujourd’hui plusieurs essais cliniques de thérapie génique dans les LGMD, avec de premiers résultats encourageants.

• Dans la LGMD R2 liée à DYSF, après un premier essai clinique montrant la bonne tolérance du produit de thérapie génique SRP-6004, Sarepta Therapeutics a lancé en 2023 un second essai clinique appelé NAVIGENE. L’étude a pour objectif de confirmer la tolérance du produit, mais évalue aussi son efficacité, chez deux patients marchants.

• Dans la LGMD R3 liée à SGCA, une équipe avait publié en 2019 des résultats encourageants de la première administration chez l’homme d’un produit de thérapie génique, le SRP-9004. Les données montraient que cette approche était bien tolérée. En 2023, le produit a obtenu la désignation orpheline par l’Agence européenne des médicaments (EMA). Sarepta Therapeutics, qui développe ce produit, n’a pas encore communiqué sur les prochaines étapes de son évaluation clinique.

• Dans la LGMD R4 liée à SGCB, les résultats préliminaires positifs concernant l’essai du produit de thérapie génique SRP-9003 avaient conduit Sarepta Therapeutics à lancer VOYAGENE, un deuxième essai clinique visant à générer des données complémentaires. Début 2024, la société de biotechnologie a annoncé poursuivre l’évaluation du produit chez l’homme avec l’essai EMERGENE, dont le recrutement est en cours.

• Dans la LGMD R5 liée à SGCG, Atamyo Therapeutics, une société de biotechnologie créée en 2020 par Généthon sur la base des travaux de recherche de l’équipe d’Isabelle Richard, chercheuse au Généthon, prévoit de démarrer prochainement un essai afin de tester la tolérance et l’innocuité du produit de thérapie génique ATA-200.

• Dans la LGMD R9 liée à FKRP, deux essais sont en cours afin de tester la tolérance et l’efficacité de deux produits de thérapie génique : l’ATA-100 et le LION-101. L’ATA-100 a notamment été développé par Atamyo Therapeutics.

Les approches cellulaires et pharmacologiques

Elles visent à ralentir l’évolution de la maladie. Dans la LGMD R9 liée à FKRP, deux molécules sont à l’essai : le ribitol (BBP-418) et le sevasemten (EDG-5506). Sur la base des résultats positifs du ribitol, ML Bio Solutions a débuté en 2023 l’essai FORTIFY afin d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du ribitol sur un plus grand nombre de malades. Le sevasemten est en cours d’évaluation dans l’essai DUNE promu par Edgewise Therapeutics.

Depuis 2015, le laboratoire I-stem travaille sur des cellules modèles de myopathies des ceintures pour identifier des candidats-médicaments parmi des molécules déjà connues.

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Depuis la découverte du gène de la calpaïne 3 en 1995 par l’équipe d’Isabelle Richard à Généthon, plus de 34 gènes différents ont été identifiés dans les LGMD. Les recherches ont montré que certains de ces gènes sont aussi impliqués dans d’autres formes de maladies neuromusculaires, notamment dans plusieurs formes de dystrophies musculaires congénitales, de myopathies distales ou de myopathies myofibrillaires.

Des études observationnelles sont en cours, et des bases de données sont mises en place pour mieux décrire les différentes formes de LGMD et leur évolution. Ces données sont particulièrement précieuses pour la préparation de futurs essais cliniques.

En France, trois de ces études sont en cours sur les LGMD :

• L’étude EIDY évalue l’évolution de l’atteinte musculaire chez 40 personnes atteintes de LGMD, suivies pendant deux ans.

• L’étude GNT-015-FKRP, mise en route par le Généthon, cherche à mieux comprendre les mécanismes de la maladie et évalue l’évolution de la LGMD R9 liée à FKRP, chez 52 personnes suivies pendant deux ans, en prévision de futurs essais de thérapie génique.

• L’étude CALNATHIS évalue sur deux ans la perte de force des bras et des jambes chez 25 patients atteints de LGMD R1 liée à CAPN3.

Plusieurs congrès internationaux dédiés aux LGMD sont régulièrement organisés :

• La première conférence européenne sur la LGMD R9 liée à FKRP a eu lieu le 25 mai 2024 à Amsterdam. Cet évènement a rassemblé patients, cliniciens et chercheurs venus des États-Unis et d’Europe pour discuter de la recherche dans les LGMD. Le replay est disponible en ligne.

• La troisième LGMD International Conference s’est déroulée du 27 au 29 octobre 2023 aux États-Unis. Organisée par la Speak Foundation, elle a notamment fait le point sur les essais en cours et à venir, et dressé un panorama des développements précliniques en cours de traitements innovants.

Les chercheurs et cliniciens impliqués dans les myopathies des ceintures se réunissent aussi lors d’ateliers de travail plus restreints, autour d’une thématique pour favoriser les échanges et mettre en place des collaborations :

• La Speak Foundation a organisé en février 2024 le LGMD Scientific Workshop aux États-Unis. Cet atelier, focalisé sur les LGMD R1-R5 et R9, avait pour objectif de réunir des patients, des associations, et des acteurs du soin et de la recherche dans les LGMD pour discuter des besoins des patients et accélérer le développement de nouvelles thérapies.