Essais cliniques dans les myopathies de Duchenne (DMD) et de Becker (DMB) : vos questions, nos réponses - Téléthon 2024
- GNT0004 (laboratoire Généthon). C’est le candidat médicament administré à Sacha (ambassadeur du Téléthon 2024) et à 4 autres enfants, dans la partie 1 de l’essai de phase I/II/III du GNT0004.
- SRP-9001 / Elevidys® (laboratoire Sarepta). C’est le premier produit de thérapie génique autorisé aux Etats-Unis pour les garçons atteints de DMD âgés de 4 ans et plus (marchants, non marchants) (AMM en juin 2023 pour les 4 à 5 ans, étendue aux « 4 ans et plus » en juin 2024).
- SGT-003 (laboratoire Solid Biosciences), une version optimisée d’un premier produit (SGT-001) évalué précédemment.
- RGX-202 (laboratoire Regenxbio). C’est un produit proche du GNT0004.
A savoir : le développement du PF-06939926 (TG microdystrophine du laboratoire Pfizer) a été arrêté par le laboratoire en août 2024, car les essais cliniques n’ont pas permis d’en démontrer l’efficacité (essai Ciffreo chez l’homme, avec deux centres en France, Nantes et Paris-Necker).
❶ Des portions du gène de la dystrophine (gène DMD) utiles pour fabriquer une version « micro » de la dystrophine. Selon les produits, les portions sont plus ou moins grandes.
❷ Une séquence d’ADN permettant de lancer cette fabrication dans les cellules de muscles squelettiques et/ou dans le muscle cardiaque.
❸ Un vecteur viral non pathogène (AAV = virus adéno associé) qui les transporte jusqu’aux muscles : AAV8 pour GNT-0004 et RGX-202, AAVrh74 pour Elevidys, AAV9 seconde génération pour SGT-003.
>> 1 minute pour comprendre : la micro-dystrophine | AFM-Téléthon
Oui, trois essais sont en cours ou en préparation en France :
- L’essai GNT0004 (phase I/II/III). La première partie de l’essai, qui a concerné cinq participants, a permis de définir une dose de GNT0004 appropriée pour l’étudier à plus grande échelle. Ce sera l’objet de la phase pivot (phase III) qui est en préparation et devrait démarrer mi-2025. Elle doit inclure 64 enfants âgés de 6 à 10 ans, marchants, dans plusieurs centres en France et à l’étranger. Au préalable, les enfants doivent nécessairement être inclus dans une étude d’histoire naturelle (l'âge d'inclusion dans cette étude préalable est de 4 à 9 ans) pour avoir un suivi clinique d’au moins 6 mois, destiné à recueillir des données sur la maladie comme base pour analyser ensuite les résultats de l’essai. Ils doivent aussi répondre aux critères d’inclusion de l’essai pivot.
- L’essai ENVOL (Elevidys/ SRP-9001) a lieu en France dans un centre et évalue l’Elevidys. Il s’adresse à des enfants de 0 à 4 ans. En cours dans d’autres pays d’Europe, il doit recruter au total 21 enfants.
- L’essai ENVISION (Elevidys/ SRP-9001) est en préparation en France. Déjà en cours dans d’autres pays (Europe, Etats-Unis…) il doit recruter au total 148 participants marchants (âgés de plus 8 à 18 ans) ou non marchants (tous âges).
- Il n’y a pas d’essai en France pour le RGX-202 et SGT-003.
>> Voir la description de ces trois essais et de l’histoire naturelle ici : Dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker : essais et études cliniques en France
- L’âge. Pour les essais de thérapie génique microdystrophine, les tranches d’âge sont pour l’instant plutôt jeunes. Pour l’essai GNT0004 du Généthon, il faut avoir entre 6 et 10 ans, pour l’essai ENVOL/Elevidys, entre 0 et 4 ans, tandis que d’autres essais évaluent l’Elevidys dans des populations plus âgées (l’essai ENVISION).
- L’anomalie génétique. Les premiers essais de thérapie génique microdystrophine ont montré que certaines anomalies du gène DMD peuvent entrainer des effets secondaires graves d’origine immunitaire. Ces anomalies excluent de la participation aux essais microdystrophine :
• pour l’essai GNT0004, il s’agit actuellement des anomalies situées entre les exons 1 à 17 et 29 et 30 ; mais ce critère est amené à évoluer (en fonction des discussions avec les autorités règlementaires, seuls les exons 8 et 9 pourraient être exclus).
• pour le SRP-9001/ Elevidys (ENVOL et ENVISION), ce sont les anomalies entre les exons 1 à 17. Mais désormais, seuls les exons 8 et 9 sont exclus. - Ne pas être séropositif au vecteur AAV. Avant d’inclure un enfant dans un essai de TG microdystrophine, les investigateurs s’assurent qu’il n’est pas déjà immunisé contre l’AAV utilisé comme vecteur dans le traitement étudié. Si c’est le cas, il ne peut pas participer à l’essai.
- De nombreux autres critères font aussi partie du protocole de l’essai et sont vérifiés par les médecins au centre investigateur (capacités motrices, état cardiaque, respiratoire…).
>> Plus d’informations ici : Les essais cliniques en pratique | AFM Téléthon
Non, car ces critères définis dans le protocole de chaque essai sont stricts. Ils dépendent du produit, de la maladie et son évolution, de la question que pose l’essai… Ils servent à former des cohortes de participants homogènes pour démontrer ou infirmer l’efficacité du candidat-médicament dans les meilleures conditions. Un protocole conçu pour des garçons de 4 à 9 ans atteints de DMD, marchants, ne peut inclure les garçons non marchants du même âge ou plus âgés. Si l’essai clinique est positif, cela peut permettre d’autres essais cliniques, voire l’accès au produit, via un dispositif d’accès précoce comme il en existe en France, pour une population plus large, en fonction des décisions des autorités réglementaires.
La recherche pour contourner les risques immunitaires des TG microdystrophine et la positivité aux AAV est très active. Des essais cliniques étudient l’efficacité de pré-traitements à base de médicaments comme ceux utilisés dans les greffes d’organes, pour réduire les anticorps contre ces AAV circulant dans le sang.
Concernant les autres risques immunitaires possibles, l’administration du candidat médicament de thérapie génique s’accompagne désormais d’un traitement immunosuppresseur pour réduire les risques de rejet du médicament.
>> Plus d’informations ici : Thérapie génique | AFM Téléthon
Cela dépend de l’âge de votre enfant, de sa situation clinique, et d’autres conditions définies dans le protocole de l’essai. Le mieux est qu’il soit suivi dans une consultation pluridisciplinaire neuromusculaire (Centre de Référence ou de compétences), afin d’en parler avec le médecin. Celui-ci connait les conditions pour participer à l’essai (qui a lieu dans plusieurs consultations/centres investigateurs en France).
>> Trouver ma consultation neuromusculaire :Consultations pluridisciplinaires dédiées aux maladies neuromusculaires... pour quoi faire ? | AFM Téléthon
>> Voir la description de l’essai GNT0004 sur le site de l’AFM-Téléthon et les centres concernés
Le produit de thérapie génique microdystrophine GNT0004 développé par Généthon est en évaluation dans un essai clinique. Il a été administré dans ce cadre à 5 participants dans la première partie de cet essai. Si ses effets sont positifs, sur les patients traités à la plus haute dose, ce candidat médicament doit maintenant être étudié chez un plus grand nombre d’enfants atteints de DMD pour être sûr qu’il est efficace dans cette maladie et que la balance bénéfices/risques est en sa faveur. C’est le but de la phase pivot de l’essai GNT0004, qui va débuter en France et en Europe mi-2025 et devrait inclure 64 enfants, âgés de 6 à 10 ans. Si son efficacité est démontrée, l’objectif est de faire une demande d’autorisation de mise sur le marché auprès des autorités sanitaires d’ici 2027-2028.
>> Voir l’actu sur le site AFM-Téléthon : Généthon : résultats positifs de la première phase de l’essai de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne
Pour pouvoir rentrer dans un essai clinique en France, des contraintes administratives existent et il est nécessaire d’être couvert par l’Assurance maladie française. Car même si les frais des essais cliniques sont (théoriquement) pris en charge par le promoteur, il faut pouvoir être couvert par l’Assurance maladie pour les soins annexes, et en cas de besoin si par exemple une hospitalisation est nécessaire. Des accords sur ce point existent avec certains pays. Voir ici : https://www.cleiss.fr/faq/accords_de_securite_sociale.html
Si les conditions administratives sont réunies, y compris vis-à-vis des autorités françaises, il sera nécessaire que l’enfant réponde aux critères d’inclusion de l’essai pour pouvoir y rentrer.
Non pas encore. Le médicament autorisé aux Etats-Unis depuis juin 2023 poursuit son développement en Europe, cette fois sous la responsabilité du laboratoire Roche. Ce laboratoire a déposé durant l’été 2024 une demande d’autorisation de mise sur le marché auprès de l’agence européenne du médicament (EMA), pour les garçons atteints de DMD âgés de 3 à 7 ans. Le dossier est en instruction et une décision est attendue pour le 1er semestre 2025. Si elle s’avérait positive, l’Elevidys pourrait alors être disponible en France, sous certaines conditions qui vont se négocier avec le laboratoire, les autorités sanitaires françaises... En attendant, des essais cliniques ont lieu en Europe et en France pour évaluer l’efficacité du médicament (Roche en est le promoteur).
Compte-tenu du prix affiché de l’Elevidys (près de 3 millions d’euros aux Etats-Unis) et de l’absence de prise en charge financière du médicament par l’Assurance maladie française, cela représente un coût très élevé, sans remboursement possible. Il n’y a pas d’accord entre la France et les Etats-Unis par exemple pour prendre en charge ce financement.
L’intérêt thérapeutique serait moindre dans la myopathie de Becker. Car, les anomalies du gène DMD dans cette forme permettent déjà de produire de la dystrophine, même s’il y a une grande hétérogénéité d’un patient à l’autre. D’autres programmes de recherche sont en cours pour développer des thérapies géniques qui permettraient de fabriquer dans le muscle une plus grande dystrophine voire une dystrophine entière. Ce qui aurait un intérêt pour les patients atteints de DMB. Ces programmes encore au stade de la recherche représentent un espoir.
>> Voir l’actu sur le site AFM-Téléthon : Myopathie de Duchenne : une dystrophine pleine longueur obtenue par thérapie génique
Si votre enfant ne peut pas rentrer dans ces essais, d’autres essais en France qui évaluent d’autres molécules seront peut-être possibles pour lui.
Si une Autorisation de mise sur le marché est obtenue dans quelques années pour l’un de ces médicaments (une fois son efficacité prouvée), votre enfant sera plus âgé et pourrait en bénéficier. En attendant la mise à disposition d’un tel médicament, il est important de conserver un suivi médical régulier, au mieux dans un centre de référence ou de compétences maladies neuromusculaires. Les soins réguliers comme la kinésithérapie ainsi que les traitements de fond comme les corticoïdes prescrits dès l’âge de 4 ou 5 ans permettent de préserver la marche plus longtemps et d’entretenir les capacités motrices et respiratoires.
En France, plusieurs essais cliniques sont en cours. C’est vrai qu’ils sont souvent destinés aux patients plus jeunes, car traiter tôt la maladie permet de bien la combattre et cela permet de montrer l’efficacité d’un traitement (s’il l’est) dans un délai raisonnable, avant de donner accès au plus grand nombre. Mais certaines molécules sont aussi étudiées chez des patients plus âgés voire non marchants.
Par exemple, le givinostat est une molécule qui permet de limiter l’inflammation et la fibrose dans les muscles, autorisée aux États-Unis. Un essai du givinostat est en cours en France (l’essai ULYSSES) chez les garçons âgés de 9 à <18 ans, non marchants, dans trois centres.
>> Voir une description de l’essai ULYSSES
>> Voir les autres essais en France, dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Quel que soit l’âge, les patients atteints de DMD (Duchenne), de DMB (Becker) et les femmes transmettrices, peuvent être inclus dans le registre des dystrophinopathies (registre Dys). Son but est de collecter dans un cadre règlementaire des données qui pourront être exploitées pour des projets de recherche ou des essais cliniques (pour contacter les personnes susceptibles d’y participer). Les données sont colligées dans les consultations où les patients sont suivis. Si vous n’êtes pas encore suivi dans une consultation pluridisciplinaire neuromusculaire, c’est important de l’être, car en plus des soins mieux ciblés pour vous, vous serez averti si un essai clinique peut vous concerner.
>> Voir une description du registre des dystrophinopathies (registre Dys)
>> Trouver ma consultation neuromusculaire : Consultations pluridisciplinaires dédiées aux maladies neuromusculaires... pour quoi faire ? | AFM Téléthon
Oui, l’essai AVANCE1 évalue le SQY51, un oligonucléotide antisens de type tricyclo-ADN, visant le saut d’exon 51. Il a été développé par le laboratoire SQY-Therapeutics, promoteur de cet essai, qui a ouvert un centre en France, à Garches près de Paris. L’essai inclut 12 participants âgés de 6 ans et plus ayant une anomalie génétique susceptible de répondre à ce saut d’exon.
>> Voir une description de l’essai AVANCE1
Oui. Un essai de l’eteplirsen (saut d’exon 51), l’essai MIS51ON, est en cours pour les garçons âgés de 4 à 13 ans. Mais les recrutements sont terminés. D’autres oligonucléotides antisens sont encore en essais cliniques, comme le golodirsen (saut d’exon 53) et le casimersen (saut d’exon 45). Mais pour ces essais, les recrutements sont terminés.
>> Voir une description de l’essai MIS5ION
Plusieurs produits de saut d’exon sont actuellement commercialisés aux Etats-Unis mais pas en Europe ni en France. Trois d’entre eux sont développés par le laboratoire Sarepta, lequel a, à plusieurs reprises, déposé des demandes de commercialisation en Europe (auprès de l’Agence européenne du médicament) sans succès. L’EMA a jugé (contrairement à l’agence américaine, la FDA) que ces produits n’avaient pas fait la preuve de leur efficacité dans les essais cliniques. Plusieurs d’entre eux sont en cours d’évaluation en France, dont l’eteplirsen (qui vise le saut d’exon 51 du gène de la DMD).
La décision définitive n’est pas encore prise au niveau européen. Mais de fortes présomptions vont dans ce sens. Les patients en France suivis en consultation pluridisciplinaire qui étaient concernés par le Translarna ont été avertis par leur médecin. Le Translarna n’est pas prescrit à de nouveaux patients. En effets, plusieurs décisions successives remettent en cause, en raison des résultats non concluants des essais complémentaires d’efficacité, l’AMM du Translarna obtenue de manière conditionnelle en 2014. Par ailleurs, la Haute autorité de Santé (HAS) en date du 7 novembre 2024 a publié un nouvel « avis défavorable au remboursement dans le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne, résultant d’une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine, chez les patients ambulatoires âgés de 2 ans ou plus ».
>> Voir les informations sur Le Translarna® dans la myopathie de Duchenne | AFM Téléthon
Oui. Un essai de phase III évaluant une molécule appelée EDG-5506 est en cours en France ; deux centres sont ouverts au recrutement et deux autres devraient ouvrir prochainement. Cet essai international (essai GRAND CANYON) est déjà en cours dans d’autres pays. Il concerne les hommes atteints de dystrophie musculaire de Becker, âgés de 18 à 50 ans, marchants. L’EDG-5506 est une petite molécule conçue par le laboratoire Edgewise Therapeutics, pour limiter les lésions musculaires.
>> Voir une description de l’essai GRAND CANYON
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