Myopathie de Duchenne : une dystrophine pleine longueur obtenue par thérapie génique
Une technique visant la production d’une dystrophine complète à partir d’une triple injection de trois fragments différents du gène de la dystrophine s’avère plus efficace que celle du gène de la microdystrophine pour des doses de vecteurs plus faibles chez la souris.
Le transfert de gène (thérapie génique) dans la myopathie de Duchenne utilisant comme transporteur du gène médicament un virus adéno-associé (AAV) est limité par la capacité de transport de cet AAV qui ne peut contenir le gène de la dystrophine en entier, beaucoup trop long. La stratégie actuelle déjà évaluée en essai clinique, consiste à apporter un gène de plus petite taille compatible avec la capacité des AAV (une mini ou microdystrophine), donnant lieu à la production d’une dystrophine de taille réduite mais possiblement fonctionnelle.
Un problème de taille en bonne voie pour être contourné
Des résultats d’une autre approche de thérapie génique par AAV viennent d’être publiés à un mois d’intervalle par deux équipes différentes, dont l'une soutenue par l'AFM-Téléthon. Compte tenu de la taille de la dystrophine, les chercheurs ont divisé le gène DMD en trois, chaque fragment a été inséré dans un AAV ciblant le muscle puis administré à des souris mdx. Ils ont pu montrer que cette technique permet d’obtenir la production d’une dystrophine pleine longueur dans le muscle squelettique et le muscle cardiaque des souris mdx traitées.
Les chercheurs ont montré également que l’amélioration fonctionnelle des muscles striés des souris, jeunes ou très âgées, est comparable, voire meilleure, que celle obtenue par thérapie génique par microdystrophine, pour des doses d’AAV significativement plus faibles que celles utilisées dans les essais cliniques microdystrophine.
Cette méthode pourrait être utilisée pour d’autres gènes dépassant les capacités de transport des AAV, même si sa tolérance et son innocuité sont encore à étudier, notamment sur le plan immunitaire. Une approche similaire est développée par le laboratoire Généthon, dans le cadre du projet Optidys.
Sources
Systemic delivery of full-length dystrophin in Duchenne muscular dystrophy mice.
Zhou Y, Zhang C, Xiao W et al.
Nat Commun. 2024 Jul 21;15(1):6141.
Split intein-mediated protein trans-splicing to express large dystrophins.
Tasfaout H, Halbert CL, McMillen TS et al.
Nature. 2024 Aug;632(8023):192-200.
Comment rattacher les fragments de dystrophine ?
Des séquences d’intéines ont été insérées sur chaque fragment du gène DMD, au niveau de leurs extrémités pour pouvoir les réunir en une dystrophine de pleine longueur. Ces séquences intéines se lient entre elles et accolent les trois parties de la dystrophine les unes aux autres puis sont supprimées de la protéine finale. Les scientifiques ont appelé cette technique le trans-épissage protéique.