Myopathies congénitales

Les myopathies congénitales sont des maladies du muscle ("myopathies") dans lesquelles, dès la naissance ("congénitales") la fibre musculaire est plus fragile car sa structure est modifiée. La diminution de la force musculaire se manifeste à la naissance ou plus tardivement.

La prise en charge précoce, dès le diagnostic, permet à l’enfant de bien grandir en limitant les effets de la maladie sur sa croissance, sur son poids, sur ses muscles et ses articulations et sur ses poumons. Médecins et chercheurs impliqués œuvrent à optimiser cette prise en charge et à développer des candidats médicaments pour améliorer l’espérance et la qualité de vie des malades.

On distingue trois grands groupes de myopathies congénitales en fonction du type d’anomalies de la fibre musculaire retrouvées au microscope :

• les myopathies avec cores, caractérisées par la présence de zones anormales, appelées "cores", à l’intérieur des fibres musculaires : myopathie avec cores centraux et myopathie avec multi-minicores.
• les myopathies avec accumulation de protéines caractérisées par la présence anormale d’amas de protéines dans les fibres musculaires : myopathie avec bâtonnets (ou myopathie avec némaline) et myopathie avec "cap".
• les myopathies avec noyaux centraux caractérisées par une localisation inhabituelle des noyaux au centre des fibres musculaires : myopathie centronucléaire et myopathie myotubulaire.

S'y ajoutent des formes extrêmement rares de myopathies congénitales dont seulement quelques cas ont été décrits dans la littérature médicale et scientifique : myopathie avec accumulation de myosine, myopathie avec corps réducteurs, myopathie avec disproportion des types de fibres et myopathie sarcotubulaire.

La prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles, des articulations et de l'appareil respiratoire. Adaptée à l'importance des symptômes, elle améliore le confort et la durée de vie des personnes atteintes de myopathie congénitale.

Une surveillance musculaire, orthopédique, respiratoire, nutritionnelle, bucco-dentaire, précoce et régulière, permet de mettre en œuvre au bon moment - en fonction de l'évolution de chacun - les techniques de prise en charge nécessaires à la prévention et à la limitation des conséquences de la myopathie congénitale.

• Le diagnostic et la prise en charge d'une myopathie congénitale se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.
• La prise en charge respiratoire commencée dès les premiers signes d'une atteinte respiratoire permet de conserver des capacités pulmonaires optimales.
• La prise en charge orthopédique entretient la souplesse et l'amplitude des mouvements ; elle prévient ou limite la progression de déformation articulaire (voire osseuse) lorsque l’enfant grandit.
• Une prise en charge orthodontique favorise souplesse et croissance harmonieuse de la mâchoire et de la face.
• Des difficultés à se nourrir (mâcher et avaler) peuvent retentir sur le poids de l'enfant. Un suivi nutritionnel est important pour suivre la croissance et la prise de poids de l'enfant.
• Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Dans les myopathies congénitales, les muscles manquent de tonus (hypotonie musculaire), entraînant des difficultés motrices et respiratoires, les articulations ont tendance à s'enraidir (rétractions musculaires, voire enraidissements articulaires). 

Il existe plusieurs formes de myopathies congénitales, de gravité variable d'une forme de myopathie congénitale à l'autre. Les conséquences pour la personne atteinte peuvent être très variables.

Les médecins distinguent les formes sévères qui se manifestent avant ou dès la naissance des formes plus modérées révélées peu après la naissance ou dans l’enfance (certaines formes ne se manifestent qu'à l'âge adulte).

La faiblesse musculaire présente dans les myopathies congénitales est liée à des anomalies de la structure des fibres musculaires, visibles au microscope, qui retentissent sur le bon fonctionnement des fibres musculaires, sans pour autant aboutir à leur destruction. Ces anomalies structurelles, pas ou peu évolutives en elles-mêmes, sont d'origine génétique.

Près de 40 gènes impliqués dans l'apparition et la transmission d’une myopathie congénitale ont été identifiés. Ils codent des protéines qui interviennent dans le fonctionnement de la fibre musculaire. comme : 

• Le déclenchement de la contraction de la cellule musculaire (couplage excitation-contraction) :  altéré dans les myopathies liées à RYR1.
• Les interactions des filaments fins et épais responsables de la contraction musculaire : la plupart des gènes impliqués dans les myopathies à némaline code les composants des filaments fins ou des protéines qui régulent la stabilité ou le renouvellement des filaments fins.
• le transport de matériel à l’intérieur de la cellule : les myopathies centronucléaires sont dues à des anomalies des gènes DNM2 et BIN1 qui codent des protéines impliquées dans le trafic membranaire.
• le stress oxydatif : la myopathie à multiminicores est due à un déficit en sélénoprotéine N, qui a un effet protecteur contre le stress oxydatif.

Pour découvrir tous les gènes en cause et les mécanismes identifiés :

les Avancées dans les myopathies congénitales

La recherche sur les myopathies congénitales est particulièrement active à la fois pour identifier de nouveaux gènes en cause, pour découvrir les mécanismes moléculaires en jeu et explorer de nouvelles pistes thérapeutiques.

Lors du congrès Myology 2019, organisé par l’AFM-Téléthon, Jocelyn Laporte (Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire) a fait le point sur les différentes approches thérapeutiques sur les myopathies congénitales.

Une recherche clinique collaborative

• Une base de données internationale CMDIR, soutenue par plusieurs associations de malades, créée en 2009, en rassemblant les données médicales de plus de 2000 personnes atteintes de différentes formes de myopathie congénitale et de dystrophie musculaire congénitale, contribue à améliorer le diagnostic et la prise en charge de ces maladies.
• Le MTM and CNM Registry est un recueil de données de santé international sur les myopathies myotubulaires et centronucléaires géré par le Centre de recherche John Walton Muscular Dystrophy à l’université de Newcastle (Royaume-Uni) et fait partie du réseau neuromusculaire TREAT-NMD. 

Lancé en 2013, il a pour but de collecter au cours du temps les données de personnes atteintes de myopathie myotubulaire ou de myopathie centronucléaire, ainsi que celles de femmes transmettrices de la myopathie myotubulaire.

La thérapie génique

• Une thérapie génique conçue à Généthon (un laboratoire de l’AFM-Téléthon basé à Évry), l’AT132, qui apporte le gène MTM1 chez les enfants atteints de myopathie myotubulaire liée à l'X, a été évaluée dans le cadre de l'essai ASPIRO. .Cet essai a démarré en 2017 mais a été suspendu en 2021 du fait du décès de quatre participants. Les résultats de l'essai ont été publiés en novembre 2023. Chez 20 enfants traités, des bénéfices indéniables ont été observés sur la force musculaire, la motricité, et les capacités respiratoires

Plus d'informations sur la myopathie myotubulaire et la thérapie génique.

• Une autre approche de thérapie génique développée par une équipe de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Illkirch), soutenue par l’AFM-Téléthon, dans la myopathie myotubulaire et dans la myopathies centronucléaire utilise le DYN101, un oligonucléotide antisens qui cible l'ARN messager de la dynamine 2. Un essai évaluant le DYN101 a été arrêté du fait de problèmes de tolérance. Le laboratoire Dynacure qui a développé ce produit poursuit la recherche de nouvelles approches thérapeutiques.
• Une piste thérapeutique développée par une équipe du Centre de recherche de l’Institut de Myologie (Paris) consiste à utiliser un petit ARN (siARN) pour diminuer la surproduction toxique de dynamine 2. Elle s’est montrée efficace dans des cellules de patients présentant différentes anomalies du gène DNM2.

L'approche pharmacologique

• L’essai COMPIS, en cours en Suède, a pour but d’évaluer si 6 mois de traitement par salbutamol augmentent la force musculaire de personnes atteintes de myopathies congénitales. 

▪ Déjà commercialisé, le salbutamol (Ventoline®) est utilisé pour dilater les bronches des personnes asthmatiques. Il a également des effets musculaires qui en font un produit dopant. 
▪ Dans les myopathies congénitales, des rapports de cas et des études sur un petit nombre de personnes font état d’une augmentation de la force musculaire avec la prise orale de salbutamol.

• L’essai TAM4MTM, en cours au Canada, aux États-Unis et au Royaume-Uni, évalue la tolérance et l’efficacité du tamoxifène (Apo-Tamox®) sur les fonctions motrice et respiratoire de 16 personnes présentant une myopathie myotubulaire, âgées de plus de deux ans. 

▪ Le tamoxifène est un antiœstrogène utilisé depuis de nombreuses années dans le traitement de certains cancers, notamment du sein. 
▪ En 2018, deux équipes ont montré que le tamoxifène améliore la fonction motrice et augmente significativement la durée de vie de souris modèles de myopathie myotubulaire.
Récemment testé dans des souris modèles de myopathie centronucléaire, il corrige complètement la désorganisation de la fibre musculaire dans les anomalies de l’amphiphysine 2 (codée par BIN1) mais pas en cas d’anomalies de la dynamine 2 (codée par DNM2).

• Un essai en ouvert de deux doses de S48168 (ou ARM210), un Rycal, pendant 4 semaines, chez 10 personnes dont les fibres musculaires présentent une fuite du canal RyR1 et répondant ex vivo au S48168, s’est déroulé aux États-Unis. Les données sont en cours d’analyse.

▪ Les Rycals sont des dérivés des benzodiazépines qui, en maintenant le récepteur de la ryanodine de type 1 (RyR1) fermé, évitent la fuite du calcium nécessaire à la contraction musculaire des myopathies congénitales avec cores centraux associées à une hyperthermie maligne.