Myopathie des ceintures de type R9 (liée à FKRP)

La myopathie des ceintures avec déficit en FKRP, appelée aussi dystrophie musculaire des ceintures 2I ou dystrophie musculaire des ceintures R9 (aussi appelée LGMD R9, anciennement LGMD 2I), est une maladie rare d'origine génétique qui touche le muscle. Elle appartient au groupe des myopathies des ceintures (aussi connu sous le nom de « Limb-Girdle Muscular Dystrophy » ou LGMD).

C'est une maladie du muscle : le tissu musculaire se transforme. Petit à petit il devient dystrophique (d’où le nom de dystrophie musculaire des ceintures). Progressivement, certains muscles diminuent de volume et s'affaiblissent.

Initialement décrite en Tunisie en 2002 dans des populations fortement endogames, la myopathie des ceintures avec déficit en FKRP est en fait universelle et fait très probablement partie des myopathies des ceintures les plus fréquentes.

La myopathie des ceintures avec déficit en FKRP (ou LGMD R9) est une maladie d'origine génétique. Elle est due à des anomalies dans le gène FKRP, localisé sur le chromosome 19 et codant la protéine FKRP.

La protéine FKRP participe à la stabilité et la résistance du tissu musculaire. Elle agit sur un des éléments-clés de la liaison entre les cellules musculaires et leur environnement, l'alpha-dystroglycane.

Le gène FKRP est aussi impliqué dans une forme sévère de dystrophie musculaire congénitale avec déficit en alpha-dystroglycane.

La recherche dans la LGMD R9 est actuellement particulièrement active, avec deux essais de thérapie génique et deux essais médicamenteux en cours ou en préparation, ainsi que plusieurs études d’histoire naturelle cherchant à mieux connaitre la maladie et déterminer les critères d’évaluation qui serviront aux essais cliniques.

• Un essai européen de thérapie génique est en cours en France afin d’évaluer un produit issu de la recherche de Généthon, le GNT0006 (ATA-100), chez l’adolescent dès 16 ans et l’adulte. Cet essai de phase Ib/IIb se déroule en France, au Danemark et en Grande-Bretagne, et inclura 39 participants. Les premiers résultats de l'essai ont été présentés durant le Congrès Annuel de la European Society of Gene & Cell Therapy les 24-27 octobre 2023 à Bruxelles ; ils montrent une bonne efficacité préliminaire et une tolérance clinique et biologique satisfaisante.

• Un deuxième essai de thérapie génique est en cours afin de tester le LION-101. Cet essai américain de phase I/II concerne 10 patients adultes.

• La prise orale quotidienne de ribitol (BBP-418), une molécule sur laquelle agit la protéine FKRP, est à l’essai aux États-Unis chez des malades adolescents et adultes dans une étude de phase II (14 patients) et une de phase III (81 patients). Ces essais ont pour but de tester l’innocuité de la saturation en substrat de la FKRP, et son efficacité dans la restauration des fonctions de la protéine.

Le plus souvent, la myopathie des ceintures liée à FKRP débute dans l’enfance ou l’adolescence et évolue assez lentement, sans aucune incidence sur l'espérance de vie. Il existe cependant des cas plus sévères avec atteinte cardiaque et respiratoire.

L'âge auquel apparaissent les premiers symptômes et leur évolution sont très variables d'une personne à l'autre. Chez certaines personnes, la maladie peut n'apparaitre qu'après l'âge de 60 ans, alors que chez d'autres, elle s'est déclarée dès l'enfance et évolue comme une dystrophie musculaire congénitale avec déficit en alpha-dystroglycane, une forme plus sévère de maladie neuromusculaire.

La diminution de la force musculaire apparait en premier au niveau des muscles du bassin et des cuisses et des muscles des épaules. Les muscles des mollets et de la langue peuvent aussi être atteints, bien qu'ils semblent être très musclés (pseudohypertrophiques).

La perte de la force musculaire s'accompagne d'un enraidissement des muscles et des articulations et peut entraîner, en l’absence de prise en charge orthopédique, des déformations articulaires.

Il existe aussi des formes pseudo-métaboliques se manifestant par des crampes, des douleurs musculaires et une intolérance à l’effort

La prise en charge vise essentiellement à améliorer le confort de vie des personnes atteintes de myopathie des ceintures 2I et à en prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles et des articulations.

• Le diagnostic et la prise en charge d'une myopathie des ceintures avec déficit en FKRP se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.
• Une surveillance annuelle est recommandée pour faire un bilan musculaire, orthopédique, cardiaque et respiratoire.
• La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, appareillage) doit être précoce, régulière et adaptée à chaque situation individuelle. Elle permet de lutter contre les conséquences néfastes de la maladie, en maintenant, notamment, la souplesse des articulations.
• Des aides techniques (canne, téléphone main libre, pince à long manche, support de bras...) aident, le cas échéant, à réaliser les gestes de la vie quotidienne que la gêne musculaire rend difficiles ou impossibles. L’utilisation d’un fauteuil roulant permet de conserver son autonomie de déplacement.
• Le suivi cardiologique régulier permet de mettre en route un traitement adapté au cas où des signes cardiaques éventuels sont détectés par les examens médicaux. En effet, dans la LGMD R9, une atteinte cardiaque (cardiomyopathie) est fréquente et peut apparaitre avant l'atteinte musculaire. Son traitement repose sur les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou les bêta-bloquants, voire la transplantation cardiaque le cas échéant.

Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie. La LGMD R9 se transmet sur le mode autosomique récessif.

Le diagnostic clinique est basé sur la répartition du déficit musculaire, son évolutivité et le mode de transmission génétique de la maladie.

Il est complété par des examens (prise de sang, scanner ou IRM musculaire, électromyogramme, biopsie musculaire) qui visent à préciser le type d'atteinte des muscles et sa topographie.

• Une prise de sang permet de mesurer la concentration sanguine de certaines enzymes musculaires telles que la créatine kinase ou créatine phospho-kinase (CPK). Dans la LGMD2I les enzymes musculaires (CPK) sont constamment très élevées (jusqu’à 50 ou 100 fois la normale).
• L’observation au microscope d'un fragment de muscle (prélevé par biopsie musculaire) met en évidence la dégénérescence du tissu musculaire. On note une diminution marquée ou une absence complète de marquage de l'alpha-dystroglycane, une protéine de la membrane des cellules musculaires et sur laquelle la protéine FKRP agit pour la rendre fonctionnelle.
• Une prise de sang permet, à partir de l'ADN des globules blancs, de procéder à un test génétique pour analyser le gène FKRP. Une anomalie, la mutation dite L276I (transformant un acide aminé Leucine en acide aminé Isoleucine en position 276), est très fréquemment retrouvée, surtout en Europe du Nord.

Bon nombre de personnes diagnostiquées dans un premier temps comme étant atteintes d’une myopathie de Becker, mais ne présentant pas d’anomalie dans le gène de la dystrophine, se sont avérées, après révision de leur diagnostic, être atteintes de myopathie des ceintures de type LGMD R9.