Myopathie des ceintures de type R9 (liée à FKRP)

La myopathie des ceintures avec déficit en FKRP, appelée aussi LGMD R9 (anciennement LGMD 2I), est une maladie génétique rare du muscle. Le tissu musculaire se transforme petit à petit, et perd de son intégrité structurelle : il devient « dystrophique » (d’où le nom de dystrophie musculaire des ceintures). Progressivement, certains muscles perdent du volume, s’affaiblissent, leur capacité de régénération diminue…

La maladie appartient au groupe des myopathies des ceintures (aussi appelé « Limb-Girdle Muscular Dystrophy » ou LGMD). Initialement décrite en Tunisie en 2002 dans des populations fortement endogames, la LGMD R9 est retrouvée à travers le monde, et fait très probablement partie des myopathies des ceintures les plus fréquentes.

La LGMD R9 est due à des anomalies du gène FKRP, codant la protéine FKRP. Cette dernière participe à la stabilité et la résistance du tissu musculaire. Elle participe notamment au bon fonctionnement de l’alpha-dystroglycane, une protéine -clé de la liaison entre les cellules musculaires et leur environnement.

Le plus souvent, la myopathie des ceintures liée à FKRP débute dans l’enfance ou l’adolescence et évolue assez lentement, sans incidence sur l’espérance de vie. Il existe cependant des cas plus sévères avec atteinte cardiaque et respiratoire.

L’âge auquel apparaissent les premiers symptômes et leur évolution sont très variables d’une personne à l’autre. Chez certaines personnes, la maladie peut n’apparaitre qu’après l’âge de 60 ans, alors que chez d’autres, elle s’est déclarée dès l’enfance et évolue comme une forme plus sévère ressemblant à certaines dystrophies musculaires congénitales.

La diminution de la force musculaire apparait en premier au niveau des muscles du bassin et des cuisses et des muscles des épaules. Les muscles des mollets et de la langue peuvent aussi être atteints, bien qu’ils semblent être très musclés (pseudo-hypertrophiques).

La perte de la force musculaire s’accompagne d’un enraidissement des muscles et des articulations et peut entraîner, en l’absence de prise en charge orthopédique, des déformations articulaires.

Il existe aussi des formes pseudo-métaboliques se manifestant par des crampes, des douleurs musculaires et une intolérance à l’effort
 

La prise en charge vise essentiellement à améliorer le confort de vie des malades et à prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles et des articulations.

• Le diagnostic et la prise en charge d'une myopathie des ceintures avec déficit en FKRP se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.
• Une surveillance annuelle est recommandée pour faire un bilan musculaire, orthopédique, cardiaque et respiratoire.
• La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, appareillage) doit être précoce, régulière et adaptée à chaque situation individuelle. Elle permet de lutter contre les conséquences néfastes de la maladie, en maintenant, notamment, la souplesse des articulations.
• Des aides techniques (canne, pince à long manche, support de bras...) aident, le cas échéant, à réaliser les gestes de la vie quotidienne que la gêne musculaire rend difficiles ou impossibles. L’utilisation d’un fauteuil roulant permet de conserver son autonomie de déplacement.
• Le suivi cardiologique régulier permet de mettre en route un traitement adapté au cas où des signes cardiaques éventuels seraient détectés par les examens médicaux. En effet, dans la LGMD R9, une atteinte cardiaque (cardiomyopathie) est fréquente et peut apparaitre avant l'atteinte musculaire. Son traitement repose sur les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou les bêta-bloquants, voire la transplantation cardiaque le cas échéant.
• Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie. La LGMD R9 se transmet sur le mode autosomique récessif.

Le diagnostic clinique est basé sur l’identification des muscles atteints, l’âge d’apparition des premiers symptômes et le mode de transmission génétique de la maladie. Il s’appuie également sur des examens médicaux (prise de sang, scanner ou IRM musculaire, électromyogramme, biopsie musculaire) pour préciser l’étendue de l’atteinte musculaire et ses spécificités.

• Le bilan biologique sanguin montre généralement une élévation de l’enzyme musculaire créatine phospho-kinase (ou CPK), et l’électromyogramme révèle une absence de lésions nerveuses et une origine musculaire (myopathique) de la maladie.
• L’analyse par microscopie des échantillons musculaires prélevés par biopsie montre des particularités de la structure cellulaire caractéristiques d’une « dystrophie » du muscle. Notamment avec des zones contenant des fibres de différentes tailles, indicatrices d’un phénomène de dégénérescence-régénération répété.
• L’analyse génétique mettant en évidence une mutation pathologique dans le gène FKRP est indispensable pour poser avec certitude le diagnostic de LGMD R9.

Entre études cliniques et précliniques, la recherche est active dans la LGMD R9, et différentes stratégies thérapeutiques sont à l’étude, notamment la thérapie génique et la pharmacothérapie.

• La thérapie génique consiste à insérer dans les cellules de la personne malade un « gène-médicament » qui compensera le gène muté originel et assurera sa fonction. Les essais cliniques de thérapie génique dans les myopathies des ceintures se multiplient.

• Dans la LGMD R9, un essai européen de thérapie génique a démarré en 2022 afin d’évaluer un produit issu de la recherche de Généthon, l’ATA-100 (GNT0006), chez des patients de 16 ans et plus. Cet essai multinational de phase Ib/IIb, qui a reçu l’autorisation pour se dérouler en France, au Danemark et au Royaume-Uni, devrait inclure 39 participants. Les résultats préliminaires ont montré chez les patients traités une amélioration des critères fonctionnels et histologiques, et une inversion du déclin normalement observé au cours de l’histoire naturelle de la maladie.

• Aux États-Unis, depuis 2023, un autre essai de thérapie génique est en cours, testant celui-ci le LION-101. Cet essai de phase I/II concerne 10 patients adultes. De premiers résultats ont montré une innocuité du produit, et son développement se poursuit.

La thérapie pharmacologique utilise des petites molécules de natures différentes (sucres, protéines, acides aminés…) pour corriger des processus biologiques (glycosylation, autophagie…) perturbés chez le malade.

• Ribitol (BBP-418), une molécule sur laquelle agit la protéine FKRP, est à l’essai aux États-Unis chez des malades adolescents et adultes dans une étude de phase II (14 patients) et une de phase III (81 patients). Ces essais ont pour but de tester l’innocuité de la saturation en substrat de la FKRP, et son efficacité dans la restauration des fonctions de la protéine.

Plusieurs études d’histoire naturelle sont également en cours, cherchant à mieux connaitre la maladie et déterminer les critères d’évaluation qui serviront aux essais cliniques.