Deux approches de thérapie génique à l’étude dans la CMT 4C
Une équipe chypriote, financée par l’AFM-Téléthon, a montré qu’une thérapie génique ciblant les cellules de Schwann pourrait être efficace dans la CMT 4C tandis qu’une équipe américaine mise plutôt sur une approche ciblant les cellules musculaires.
La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans l’organisme dans le but de soigner une maladie. Des premiers médicaments sont disponibles dans des maladies neuromusculaires, comme l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1. Dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), plusieurs approches de thérapie génique sont en cours de développement.
Restaurer le gène SH3TC2
L’équipe du Dr KLEOPA, de l’Institut de Neurologie et de Génétique de Chypre, déjà impliquée dans des travaux de thérapie génique dans la CMTX1, a mis au point une nouvelle approche de thérapie génique dans la CMT4C, une forme démyélinisante récessive de CMT liée au gène SH3TC2.
En l’absence de la protéine SH3TC2, la gaine de myéline, produite par les cellules de Schwann, est moins épaisse et de moins bonne qualité. Les chercheurs ont développé un produit de thérapie génique pour y réintroduire le gène SH3TC2, afin qu’elles fabriquent la protéine correspondante.
L’administration de ce produit à des souris atteintes de CMT4C a entrainé la fabrication de SH3TC2 par les cellules de Schwann, qui limite la démyélinisation des cellules nerveuses, augmente les vitesses de conductions nerveuses, et améliore les capacités motrices des souris (agilité, endurance et force musculaire).
Ces premiers travaux, publiés en mars 2019, prouvaient l’intérêt de la thérapie génique dans la CMT4C. Depuis, l’équipe a amélioré l’efficacité de son produit en modifiant le vecteur utilisé. D’autres recherches permettront de vérifier sa sécurité d’utilisation.
Apporter un gène qui protège les nerfs
Plus récemment, une seconde équipe américaine a testé un produit de thérapie génique ayant déjà montré son potentiel dans des modèles de CMT 1A, X1 et 2D. Il s’agit d’apporter le gène de la neurotrophine 3, une protéine importante pour le développement et la réparation des neurones sensoriels et moteurs. Cette protéine peut être produite par les neurones, mais aussi en renfort par les cellules musculaires.
Une injection intramusculaire de ce produit à des souris malades augmente leur force et leur agilité. Les chercheurs ont observé une régénération des axones chez les souris traitées.
Source
Gene replacement therapy in a model of Charcot-Marie-Tooth 4C neuropathy.
Schiza N, Georgiou E, Kagiava A, Médard JJ, Richter J, Tryfonos C, Sargiannidou I, Heslegrave AJ, Rossor AM, Zetterberg H, Reilly MM, Christodoulou C, Chrast R, Kleopa KA.
Brain. 2019 Mar 25
AAV9-mediated SH3TC2 gene replacement therapy targeted to Schwann cells for the treatment of CMT4C
Georgiou E, Kagiava A, Sargiannidou I, Schiza N et al Mol Ther. 2023 Nov
AAV1.tMCK.NT-3 gene therapy improves phenotype in Sh3tc2-/- mouse model of Charcot-Marie-Tooth Type 4C
Burcak Ozes B, Tong L,Moss K et al. Brain Commun. 2024 Nov