Dystrophie musculaire oculopharyngée
La dystrophie musculaire oculopharyngée est une maladie rare d'origine génétique qui touche le muscle. Elle se manifeste par des difficultés à ouvrir les yeux (chute des paupières supérieures) et à avaler (troubles de déglutition) et évolue très lentement. Des pistes de traitement, notamment de thérapie génique, sont en cours de développement.
Qu’est-ce que la dystrophie musculaire oculopharyngée ?
La dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est une maladie musculaire qui touche essentiellement les muscles des paupières (chute des paupières supérieures) et de la gorge (troubles de déglutition). Elle évolue très lentement et peut parfois atteindre les muscles du cou, des épaules et des hanches.
C'est une maladie rare, d’origine génétique, décrite pour la première fois en 1915 chez des Canadiens d'origine française.
Sa fréquence est estimée à 1 personne pour 100 000 à 1 000 000 dans la population européenne. Elle est particulièrement fréquente au Québec, en Israël et au Nouveau-Mexique (États-Unis).
À quoi est-elle due ?
La dystrophie musculaire oculopharyngée est une maladie d’origine génétique, qui se transmet selon un mode autosomique dominant.
Elle est due à une anomalie génétique située sur le chromosome 14. Il s’agit d'une augmentation anormale du nombre de répétitions d’une petite séquence d’ADN (triplet de nucléotides GCG) au niveau du gène PABPN1 qui perturbe le fonctionnement de la cellule musculaire.
Le gène PABPN1 code une protéine nucléaire ubiquitaire (c'est-à-dire produite et présente dans toutes les cellules de l’organisme) qui se lie à une région particulière des ARN messagers : la "queue poly(A)". Cette protéine est nommée protéine nucléaire de liaison au poly(A), PABPN1, (pour Poly(A)-Binding Protein Nuclear 1). Elle joue un rôle dans la maturation et le transport du noyau de la cellule vers le cytoplasme des ARN messagers, qui, dans le cytoplasme, servent de guide - de patron - à la fabrication des protéines.
Que peut-on faire ?
L’approche thérapeutique actuelle est basée sur la prévention et le traitement des complications, en particulier oculaires et nutritionnelles.
Une surveillance oculaire, nutritionnelle, respiratoire, musculaire et orthopédique régulière (une fois par an) permet de mettre en œuvre au bon moment - en fonction de l'évolution de chaque personne - les techniques de prise en charge nécessaires à la prévention et à la limitation des conséquences de l'atteinte musculaire de la dystrophie musculaire oculopharyngée.
- Le diagnostic et la prise en charge de la dystrophie musculaire oculopharyngée se conçoit dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.
- Le port de lunettes munies d'un dispositif mécanique (lunettes anti-ptosis) ou l'utilisation de verres scléraux permet de compenser la chute des paupières. Ces dispositifs ne sont pas toujours bien supportés. Une chirurgie anti-ptosis peut aussi être proposée.
- Les difficultés à avaler peuvent faire l’objet d’une rééducation spécifique par un orthophoniste. Un diététicien peut aider à adapter l'alimentation (textures des aliments, déroulement des repas) pour limiter les fausses routes. Lorsque ces mesures ne suffisent plus, surtout si l’équilibre nutritionnel est en jeu, un acte chirurgical sur le muscle crico-pharyngé peut être proposé (myotomie crico-pharyngée) pour faciliter le passage des aliments.
- Une prise en charge orthopédique régulière entretient la souplesse et l'amplitude des mouvements.
Où en est la recherche ?
Le BB-301, un essai d’une double thérapie génique en préparation
A la suite de l’efficacité démontrée dans une souris modèle de DMOP du BB-301, un produit de double thérapie génique qui, d’un côté, empêche l’expression des deux exemplaires, le normal et le porteur de l’anomalie, du gène PAPBN1 et ,de l’autre, apporte le gène normal, la société Benitec Biopharma qui développe le BB-301, prépare le lancement d’un essai clinique de phase I/II chez l’homme en 2022.
L’essai en préparationEssai de phase I/II en ouvert ; injection intramusculaire locale unique de BB-301 de doses croissantes chez 24 participants ; suivi de 18 mois : 6 mois avant l’injection et un an après, puis suivi à long terme. En préparation. |
Mieux décrire la maladie
Récemment, une équipe néerlandaise a caractérisé l’évolution de 43 personnes atteintes de DMOP, concluant qu’une durée de 20 mois de suivi est suffisante pour voir une évolution significative de la maladie.
De même, une équipe espagnole a décrit une population des 123 personnes atteintes de DMOP des iles Canaries : 95% d’entre elles présentent la même anomalie génétique ; les manifestations cliniques étaient moins sévères que celles retrouvées dans une large étude européenne antérieure.
Une forme précoce de DMOP liée à hnRNPA2/B1
Des anomalies du gène HNRNPA2B1, qui code une protéine de liaison à l’ARN, ont été retrouvées pour la première fois chez 11 jeunes de dix familles non apparentées comme cause d’une DMOP à début précoce (avant l’âge de 18 ans, et avant l’âge de 2 ans pour 6 d’entre eux).
De la chirurgie des paupières
Une équipe d’ophtalmologistes canadiens revient sur plus de 34 ans d’expérience dans la chirurgie des paupières tombantes dans la DMOP et fait des préconisations techniques adaptées à l’importance de l’atteinte.
Les inhibiteurs de protéasome
L’atrophie musculaire dans la DMOP active le fonctionnement du protéasome augmentant la dégradation de myofibrilles. Un inhibiteur du protéasome améliore la fonction musculaire dans une mouche modèle.
Comment est organisée la recherche ?
Les efforts de recherche sur la dystrophie musculaire oculopharyngée sont conduits à travers le monde et rassemblent une communauté importante de chercheurs issus aussi bien du monde médical que de la recherche fondamentale. Ces équipes travaillent à mieux comprendre la maladie, à identifier des pistes thérapeutiques efficaces et à améliorer le suivi des personnes atteintes de DMOP.
Pour aller plus loin
• Voir les publications dans la base de données bibliographiques PubMed (en anglais)
• Voir les essais cliniques répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (en anglais)