Thérapie génique : la micro-dystrophine restaure la force musculaire dans la myopathie de Duchenne
Dans le cadre d’une collaboration internationale, les équipes de Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon, de l’Inserm (Unité mixte Inserm/Université de Nantes/CHU de Nantes1089 « Thérapie génique translationnelle des maladies génétique) et de l’université de Londres (Royal Holloway), ont démontré l’efficacité d’une thérapie génique innovante dans le traitement de la myopathie de Duchenne. En effet, après une injection de micro-dystrophine (une version « raccourcie » du gène de la dystrophine) via un vecteur-médicament, les chercheurs sont parvenus à restaurer la force musculaire et à stabiliser les symptômes cliniques de chiens naturellement atteints de la myopathie de Duchenne. Une première. Ces travaux publiés ce jour dans Nature Communications ont été réalisés grâce au soutien du Téléthon.
La myopathie de Duchenne est une maladie génétique rare évolutive qui touche de l’ensemble des muscles de l’organisme et qui concerne 1 garçon sur 3500. C’est la plus fréquente des maladies neuromusculaires de l’enfant. Elle est liée à des anomalies du gène DMD, responsable de la production de la dystrophine, une protéine essentielle au bon fonctionnement du muscle. Ce gène a la caractéristique d’être l’un des plus grands de notre génome (2.3 millions de paires de bases dont plus de 11000 sont codantes). Du fait de cette taille, il est techniquement impossible d’insérer l’ADN complet de la dystrophine dans un vecteur viral (ni même les seules 11000 paires de bases codantes), comme cela est habituellement fait pour la thérapie génique.
Pour faire face à ce défi, les équipes du laboratoire Généthon, ont donc développé, en collaboration avec l’équipe du Dr Dickson (Université de Londres), et produit un médicament de thérapie génique associant un vecteur viral de type AAV et une version raccourcie du gène de la dystrophine (environ 4000 paires de bases), permettant la production d’une protéine fonctionnelle. L’équipe du Dr Le Guiner ont testé ce traitement innovant chez 12 chiens naturellement atteints de la myopathie de Duchenne. En injectant cette micro-dystrophine par voie intraveineuse, donc dans le corps entier des chiens, les chercheurs ont constaté la réexpression d’un haut niveau de dystrophine et une restauration significative de la fonction musculaire avec une stabilisation des symptômes cliniques observée pendant plus de 2 ans après l’injection du médicament (voir vidéo). Aucun traitement immunosuppresseur n’a été administré au préalable et aucun effet secondaire n’a été observé.
« Cette étude préclinique démontre la sécurité et l’efficacité de la micro-dystrophine et permet d’envisager le développement d’un essai clinique chez les patients. En effet, c’est la première fois que l’on parvient à traiter le corps entier d’un animal de grande taille avec cette protéine. De plus, cette approche innovante permettrait de traiter l’ensemble des patients atteints de myopathie de Duchenne quelle que soit la mutation génétique en cause » déclare Caroline Le Guiner, ingénieur hospitalier au CHU de Nantes, auteure principale de cette étude.
Pour Frédéric Revah, directeur général de Généthon : « Pour la première fois, les chercheurs ont obtenu un effet thérapeutique systémique sur une maladie neuromusculaire chez le chien en utilisant la micro-dystrophine, et sans traitement immunosuppresseur. Cette technologie de pointe très complexe a été développée dans le cadre d’un effort collaboratif exceptionnel entre notre laboratoire Généthon, des équipes académiques britanniques et françaises. Désormais, c’est à nos experts de la bioproduction de produire en quantité suffisante et dans des conditions BPF, ces nouveaux vecteurs-médicaments pour l’essai clinique ».
« Cette nouvelle preuve d’efficacité de la thérapie génique dans la myopathie de Duchenne vient renforcer l’arsenal thérapeutique en cours de développement (saut d’exon, CRISPR Cas-9, pharmaco-génétique…) et les premiers résultats sont là. Il faut accélérer encore pour franchir la dernière étape et transformer ces succès scientifiques en médicaments pour les enfants » souligne Serge Braun, directeur scientifique de l’AFM-Téléthon.