LGMD R1 : preuve de concept de l’efficacité de la thérapie génique chez la souris

Certaines formes de myopathies des ceintures, généralement de transmission récessive, sont dues à des anomalies dans un gène qui entrainent la perte de fonction de la protéine qu’il code. Dans ces cas-là, la mise au point d’un produit de thérapie génique visant à remplacer le gène défectueux par le gène normal à l’aide d’un vecteur, un virus adéno-associé (AAV), peut être envisagée comme piste thérapeutique.
Cette approche fait d’ailleurs l’objet de six programmes de développement du laboratoire pharmaceutique Sarepta Therapeutics, en collaboration avec le Nationwide Chidren’s Hospital (Columbus, États-Unis) dans les LGMD R1 liée à la calpaïne, LGMD R5 liée au γ-sarcoglycane, LGMD R12 liée à l’anoctamine, LGMD R2 liée à la dysferline, LGMDR3 liée à l’α-sarcoglycane, LGMDR4 liée au β-sarcoglycane, les trois dernières étant déjà au stade d’essai chez l’homme.

Remplacer le gène de la calpaïne 3

Une équipe du Nationwide Chidren’s Hospital (Columbus, États-Unis) dirigée par Jerry Mendell, l’investigateur principal de plusieurs essais cliniques de thérapie génique dans différentes maladies neuromusculaires, a ainsi développé un produit de thérapie génique dans la LGMD R1 liée à la calpaïne (ex-LGMD2A) appelé « AAVrh74.tMCK.hCAPN3 ». Celui-ci a été testé à deux doses différentes, une faible et une forte, dans deux groupes de souris modèles de LGMD R1, l’un âgé de 2 mois et l’autre de 5 mois, encore sans symptôme.
Au terme d’un suivi de cinq mois après l’injection, les résultats mettent en évidence l’efficacité du produit aux deux doses évaluées et sur les deux groupes de souris : augmentation de la taille et de la contractilité des muscles, amélioration de la fonction musculaire et de l’endurance, absence de cardiomyopathie.

Source
Systemic delivery of AAVrh74.tMCK.hCAPN3 rescues the phenotype in a mouse model for LGMD2A/R1
Sahenk Z, Ozes B, Murrey D et al.
Molecular Therapy - Methods & Clinical Development