FSH2 : implication du gène DNMT3B
Mise en évidence chez des personnes atteintes de FSH2 sans anomalie dans le gène SMCHD1, d’anomalies dans le gène DNMT3B.
La myopathie facio-scapulo-humérale s’accompagne dans une région du chromosome 4 d’une modification de l'organisation de la chromatine qui est moins compacte (les scientifiques parlent de relaxation de la chromatine) associée à une diminution de la méthylation (hypométhylation) de l’ADN.
Dans la myopathie facio-scapulo-humérale de type 1 (FSH1), qui touche 95% des personnes atteintes de FSH, ces anomalies sont en rapport avec une diminution du nombre de répétitions d’une séquence D4Z4, située dans cette région du chromosome 4. Chaque unité D4Z4 contient un gène DUX4 qui code la protéine DUX4, un facteur de transcription.
Dans la FSH de type 2 (FSH2), ces anomalies de chromatine et d’hypométhylation de la région D4Z4 ne sont pas en rapport avec une diminution du nombre de répétitions D4Z4. Chez 85% des personnes atteintes de FSH2, elles sont dues à des anomalies dans le gène SMCHD1, sur le chromosome 18.
En analysant le profil génétique de 8 familles atteintes de FSH, présentant une hypométylation de D4Z4 mais pas d’anomalie du gène SMCHD1, l’équipe de S. van der Maarel a identifié chez 2 d’entre elles des anomalies dans le gène DNMT3B en cause de leur maladie. Le gène DNMT3B code l’ADN methyltransférase 3β, une protéine connue pour agir sur la méthylation de D4Z4.
Ce gène est déjà connu pour être impliqué dans le syndrome ICF (pour immuno-déficience combinée, instabilité de l'hétérochromatine paracentromérique et dysmorphie faciale). Bien que les personnes atteintes d’ICF ne présentent pas de faiblesse musculaire, l’analyse de 6 personnes atteintes du syndrome ICF a montré qu’elles présentaient tous une sévère hypométhylation de la région D4Z4. Selon les auteurs, la durée de vie courte des enfants atteints d’ICF ne leur laisserait pas le temps de développer des signes de FSH.
Les auteurs suggèrent que le gène DNMT3B agit comme un modificateur dans la FSH.
Source
Mutations in DNMT3B Modify Epigenetic Repression of the D4Z4 Repeat and the Penetrance of Facioscapulohumeral Dystrophy.
van den Boogaard ML, Lemmers RJ, Balog J, Wohlgemuth M, Auranen M, Mitsuhashi S, van der Vliet PJ, Straasheijm KR, van den Akker RF, Kriek M, Laurense-Bik ME, Raz V, van Ostaijen-Ten Dam MM, Hansson KB, van der Kooi EL, Kiuru-Enari S, Udd B, van Tol MJ, Nishino I, Tawil R, Tapscott SJ, van Engelen BG, van der Maarel SM.
Am J Hum Genet. 2016 (Mai).