FSH : de nouveaux acteurs moléculaires impliqués

Dans la myopathie facio-scapulo-humérale (FSH), le gène DUX4 est anormalement exprimé alors que normalement, il est inactif chez l’adulte (sauf dans les testicules).

Une première équipe a montré que l’ensemble des gènes ciblés par le gène PAX7 sont réprimés dans la FSH. Cette répression génique anormale permet de différencier des biopsies musculaires de FSH de biopsies musculaires contrôles.
Le gène PAX7 est impliqué dans la formation des tissus musculaires (myogénèse) et permet d’empêcher la mort cellulaire médiée par DUX4.
Les chercheurs ont également mis en évidence que DUX4 opèrerait via 2 mécanismes dans la FSH :

• d’une part il active un groupe de gènes qui favorise la mort cellulaire (et contribue ainsi à la progression de la maladie) ;

• et d’autre part il perturbe la capacité de PAX7 à réguler ses cibles (et contribue également à la progression de la maladie).

En utilisant une forme modifiée du système CRISPR/Cas 9, une équipe de chercheurs a découvert deux complexes protéiques interagissant avec les répétitions D4Z4 qui contiennent le gène DUX4. Il s’agit des complexes NuRD et de CAF-1. Dans des cellules musculaires et des cellules souches pluripotentes induites, ces deux complexes protéiques sont nécessaires pour maintenir l’ « extinction » de DUX4 (le fait qu’il ne s’exprime pas).
Les chercheurs ont également découvert une autre protéine clé, la protéine MBD3L2, qui inactive l’activité du complexe NuRD et participe ainsi à la réactivation de DUX4, observée dans la FSH. Ces observations apportent des éléments de compréhension de l’activation de DUX4 dans la FSH.

Source

PAX7 target genes are globally repressed in facioscapulohumeral muscular dystrophy skeletal muscle.
Banerji CRS, Panamarova M, Hebaishi H, White RB, Relaix F, Severini S, Zammit PS.
Nat Commun., 2017 (Déc).

NuRD and CAF-1-mediated silencing of the D4Z4 array is modulated by DUX4-induced MBD3L proteins.
Campbell AE, Shadle SC, Jagannathan S, Lim JW, Resnick R, Tawil R, van der Maarel SM, Tapscott SJ.
Elife. 2018 (Mars).