Glycogénose musculaire de type II (maladie de Pompe)

La maladie de Pompe (ou glycogénose de type II) entraine des symptômes (musculaires, respiratoires, cardiaques...) très variables selon son âge d’apparition. La forme infantile se manifeste avant l’âge d’un an, les formes tardives après. Un traitement de fond par enzymothérapie de substitution est disponible et de nouvelles molécules sont à l'essai, dont la thérapie génique.

Combien de personnes sont touchées ?

La maladie de Pompe ou glycogénose de type II est une maladie génétique qui touche les muscles qui permettent le mouvement (en premier lieu les muscles des hanches et des cuisses), ainsi que les muscles respiratoires et, parfois, cardiaque.

On l’appelle «maladie de Pompe» du nom du médecin néerlandais, Joannes Cassianus Pompe qui l'a décrite pour la première fois en 1932.

Elle toucherait entre 5 000 et 10 000 personnes dans le monde. D’après le registre français de la maladie de Pompe, il y aurait autour de 200 personnes atteintes en France.  

Il existe trois formes de maladie de Pompe selon l’âge d’apparition des symptômes: infantile, à début tardif juvénile et à début tardif de l’adulte.

Le traitement est personnalisé, au cas par cas. Il comporte souvent une enzymothérapie substitutive qui permet de remplacer l'enzyme déficiente par une enzyme recombinante fabriquée par génie génétique, l'alglucosidase alpha (Myozyme^®), et toujours une prise en charge dite "symptomatique".

Afin d’améliorer l’efficacité à long terme de l’enzymothérapie substitutive, d’autres enzymes recombinantes sont à l’essai dans la maladie de Pompe. Des approches de thérapie génique sont aussi en cours de développement chez l’Homme.

L’enzymothérapie substitutive

Utilisée chez les enfants aussi bien que chez les adultes atteints d’une maladie de Pompe, l'enzymothérapie substitutive consiste à recevoir, sous forme de perfusions réalisées à l’hôpital toutes les deux semaines, une alpha-glucosidase acide fabriquée par génie génétique (l’alglucosidase alfa ou Myozyme^®) afin de pallier le déficit de l’enzyme naturelle.

Ce traitement ne guérit pas la maladie (l’anomalie génétique persiste). Il restaure l’activité de l’enzyme manquante, limitant l’accumulation du glycogène dans les cellules.

Le traitement symptomatique

Essentiel, il consiste à prévenir et traiter les complications orthopédiques (articulations, os, tendons…), respiratoires et cardiaques de la maladie. L’objectif est d’améliorer le confort et la qualité de vie au quotidien des enfants et des adultes atteints d’une glycogénose de type II, mais aussi à plus long terme leur espérance de vie.

Le traitement symptomatique peut comporter :

• de la kinésithérapie, pour entretenir la musculature, limiter les rétractions musculaires comme les douleurs éventuelles et conserver l’amplitude des articulations, parfois en association avec le port d’attelles et la chirurgie;
• la pratique régulière d’une activité physique douce, selon les consignes du médecin de rééducation et du kinésithérapeute;
• des séances de kinésithérapie respiratoire, une assistance à la ventilation;
• une rééducation orthophonique en cas de difficultés pour avaler et/ou parler;
• des médicaments à visée cardiaque;
• un supplémentation en calcium et en vitamine D pour prévenir la déminéralisation des os (ostéoporose) lorsque la mobilité est réduite.

En complément, le médecin propose une consultation de conseil génétique pour s'informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l'avenir.

Des consultations expertes dans toute la France

La prise en charge d’une glycogénose de type II (maladie de Pompe) se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires ou dans les maladies héréditaires du métabolisme. Elles réunissent les compétences de plusieurs intervenants (neurologue, médecin de rééducation, kinésithérapeute, diététicien, psychologue…) et sont structurées selon deux dispositifs :

•  la filière de santé des maladies rares neuromusculaires (FILNEMUS),

•  la filière Groupement des Maladies Héréditaires du Métabolisme (G2M). 

Les experts de la Filière de santé des maladies rares neuromusculaires (FILNEMUS) et du Groupement des maladies héréditaires du métabolisme (G2M) ont publié en 2016 un Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) sur la maladie de Pompe. Destiné aux professionnels de santé (médecin, kinésithérapeute...) même non spécialisés, il détaille la prise en charge optimale d’une personne atteinte de la maladie de Pompe aux différentes étapes, du diagnostic au traitement et au suivi.

Des cartes d'urgences Maladie de Pompe (forme infantile et forme adulte) ont été mises en place par la filière FILNEMUS à partir de juillet 2018. Elles présentent les recommandations importantes pour la sécurité et la prise en charge médicale d'urgence de la personne. 

La maladie de Pompe (ou glycogénose de type II) résulte d’anomalies du gène GAA, qui code une enzyme : l’alpha-glucosidase acide, aussi appelée maltase acide (ou enzyme GAA). Cette dernière permet la dégradation et le recyclage du glycogène, forme sous laquelle les cellules stockent les sucres. Cette réaction se produit dans un compartiment spécialisé de la cellule, le lysosome.

Les lysosomes sont de petits sacs (vésicules) situés à l'intérieur des cellules. Leur rôle est de dégrader, grâce à un grand nombre d’enzymes, des grosses molécules (comme les graisses, les sucres et les protéines) en molécules plus petites. Celles-ci sont soit évacuées et éliminées comme déchets, soit recyclées et réutilisées par la cellule. Les lysosomes dégradent et recyclent aussi bien des matériaux en provenance de l'extérieur de la cellule (hétérophagie) que ceux de la cellule (autophagie).

Dans la glycogénose de type II, les modifications du gène GAA provoquent un déficit en alpha-glucosidase acide. Ce déficit est presque total dans la forme infantile de la maladie, moins important dans les formes tardives.

Le manque en alpha-glucosidase acide entraine une accumulation de glycogène dans les lysosomes, puis dans le cytoplasme des cellules de différents tissus. Ces dépôts dans les muscles, le cœur ou encore le foie sont à l’origine des symptômes de la maladie.

Les manifestations d’une glycogénose de type II (ou maladie de Pompe) sont très différentes selon la forme de la maladie.

• La forme infantile se manifeste avant l’âge d’un an, parfois dès les premiers jours de vie, par des atteintes importantes du cœur (cardiomyopathie congénitale) et des muscles (manque global de tonus et de force, troubles respiratoires).

Les médecins distinguent une forme infantile dite « atypique », qui débute également durant la première année de vie mais comporte une atteinte du cœur souvent plus modérée.

• Laforme à début tardif juvénile est la plus rare. Elle débute avant l’âge de 20 ans, dans l’enfance ou à l’adolescence, par des symptômes avant tout musculaires (faiblesse des muscles du bassin, parfois des épaules, scoliose). L’atteinte cardiaque est très rare (moins de 5% des cas) et reste moins importante que dans la forme infantile. Il peut exister des troubles respiratoires et des difficultés à avaler.
• Laforme à début tardif de l’adulte est la plus fréquente (près de 7 personnes atteintes d’une maladie de Pompe sur 10). Elle se déclare après l’âge de 20 ans, souvent autour de 30-40 ans, et se manifeste surtout par une atteinte des muscles des ceintures et des troubles respiratoires. Le cœur n’est pas touché dans l’écrasante majorité des cas.

Comment évolue la maladie de Pompe ?

L’évolution est différente selon la forme de maladie de Pompe en cause et, pour une même forme, selon les personnes.

• Forme infantile

En l'absence de traitement, la progression de l’atteinte cardiaque, du déficit moteur et de l’atteinte des muscles respiratoires est rapide. Elle conduit à une issue défavorable en quelques mois ou années. Cette évolution spontanée a été considérablement modifiée par la  mise à disposition d’une enzymothérapie substitutive qui permet de limiter les dépôts de glycogène dans les différents organes. Plus ce traitement est instauré tôt, meilleurs sont ses résultats, même si son efficacité demeure variable selon les enfants.

• Forme à début tardif juvénile et de l’adulte

Les symptômes de la maladie augmentent de façon progressive en l’absence de traitement, le plus souvent de façon lente. La gravité de la maladie dépend de l'atteinte, ou non, des muscles respiratoires. L’enzymothérapie substitutive peut améliorer, stabiliser ou ralentir l’évolution des symptômes de la maladie, mais l’importance de ses effets bénéfiques est inconstante

Dans  la forme tardive de la maladie de Pompe :

Certaines personnes ont des symptômes qui, même en l’absence de traitement, n’évoluent pas ou très peu au cours du temps. D’autres ont des anomalies génétiques susceptibles d'entraîner l'apparition d’une maladie de Pompe mais n'en présentent aucun signe. Les médecins parlent de cas « asymptomatiques », qui représentent 5% des personnes répertoriées dans le registre français de la maladie de Pompe. Elles pourraient continuer à ne présenter aucun symptôme de la maladie pendant des décennies, voire ne jamais en développer.

Comment fait-on le diagnostic ?

Les symptômes ressentis, l’examen clinique et certains examens complémentaires (dosage des enzymes musculaires, électromyogramme, éventuellement biopsie musculaire et imagerie par résonance magnétique des muscles) orientent vers une glycogénose de type II. Le diagnostic est confirmé par le dosage de l’activité enzymatique de l’alpha-glucosidase acide et par le test génétique.

Zoom sur... la forme adulte de la maladie de Pompe

Ce document présente une information générale, scientifique, médicale, psychologique et sociale sur la forme adulte de la maladie de Pompe : Est-elle fréquente ? Comment se manifeste-t-elle ? Comment évolue-t-elle ? Comment se transmet-elle ? Quelle prise en charge médicale ? Où consulter ? Quand ? Quelles démarches administratives ?...Il développe les différents aspects de ce qui peut être fait sur les plans médical, psychologique, social et dans la vie quotidienne pour vivre avec une maladie de Pompe

Voir le Zoom sur ... la forme adulte de la maladie de Pompe

Dans la maladie de Pompe (ou glycogénose de type II), la recherche est très active à la fois au niveau fondamental, clinique et thérapeutique.

Quelques chiffres...

42 essais cliniques en cours ou en préparation dans la maladie de Pompe répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (interrogation du 16 décembre 2021). 127 articles sur la maladie de Pompe publiés dans la littérature médicale et scientifique au cours de l'année 2021 d'après la base de données PubMed (interrogation du 16 décembre 2021).

Améliorer le traitement actuel

La maladie de Pompe (ou glycogénose de type II) fait partie des rares maladies neuromusculaires pour lesquelles il existe, depuis 2004, un traitement spécifique : l'enzymothérapie substitutive. Il vise à compenser le manque d’alpha-glucosidase acide naturelle par l’apport d’une enzyme recombinante humaine, fabriquée par génie génétique en laboratoire : l’alglucosidase alfa (Myozyme^®).

Des recherches sont en cours pour améliorer son efficacité grâce au développement d’une enzyme recombinante de nouvelle génération (conçue pour mieux cibler les muscles) ou encore  en associant l’enzymothérapie de substitution à des molécules (les « protéines chaperonnes ») qui augmentent son activité. Les résultats des premiers essais des enzymothérapie de nouvelle génération montrent que ces traitements sont efficaces pour préserver la marche et les capacités respiratoires et bien tolérés.

• Le laboratoire Sanofi Genzyme, déjà à l'origine du Myozyme^®, développe Nexviadyme (néoGAA ou l'avalglucosidase alpha), une enzyme recombinante de nouvelle génération. Les essais cliniques sont en cours, y compris en France et le traitement est déjà disponible en France, en cas d'échec du Myozyme®, dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation.

• essai NEO-EXT (phase d’extension de l’essai NEO1) mené chez 19 personnes atteintes de la forme adulte de la maladie de Pompe, pendant 6 ans ;

• essai COMET chez 100 personnes atteintes de la forme tardive de la maladie de Pompe, pendant 6 ans ;
• essai mini-COMET chez 22 enfants et adolescents atteints de la forme infantile de la maladie, pendant 3 ans.

• Le laboratoire Amicus therapeutics développe l’AT-GAA qui associe une nouvelle enzyme de remplacement de l'alpha-glucosidase acide (appelée ATB200) à une protéine chaperonne (AT2221 ou miglustat), avec plusieurs essais cliniques en cours, dont l’essai PROPEL qui a lieu notamment en France.

Développer la thérapie génique

D’autres équipes explorent la voie de la thérapie génique.

À partir de travaux menés par Généthon, le laboratoire Spark Therapeutics développe le SPK-3006. Ce traitement consiste à apporter le gène GAA aux cellules du foie afin qu’elles produisent une forme stable d’enzyme GAA, qui sera libérée en continu dans le sang à destination de tous les organes et notamment des muscles. Un essai clinique international a démarré en février 2021 aux États-Unis. Il se déroulera aussi en France.

Pour connaître toutes les pistes thérapeutiques à l'étude :
Voir les Avancées dans les glycogénoses musculaires

Mieux comprendre les origines

Les mécanismes de la glycogénose de type II sont mieux connus aujourd’hui. Plusieurs centaines de mutations responsables de la maladie ont déjà été identifiées, mais pas toutes.

Mieux connaitre l’évolution

Le développement de bases de données qui compilent des informations médicales de personnes atteintes d’une maladie de Pompe aident les chercheurs à mieux comprendre l’évolution de la maladie au cours du temps (histoire naturelle), ses complications et les effets à long terme des traitements. Il contribue également à mieux connaitre les pratiques actuelles en matière de diagnostic et de prise en charge, afin de les faire progresser. Il facilite enfin le recrutement de personnes susceptibles de bénéficier de nouveaux essais cliniques.

Il existe un registre français de la maladie de Pompe. Créé en 2004 sous la responsabilité scientifique du P^r Pascal Laforêt (Hôpital Raymond-Poincaré, Garches) et avec le soutien de l’AFM-Téléthon, il recense aujourd’hui les données de 240 personnes atteintes d’une maladie de Pompe en France. Il existe également une base de données internationale (Pompe registry) sponsorisée par le laboratoire Sanofi Genzyme.

Comment la recherche dans la maladie de Pompe est-elle organisée ?

Compte tenu de la rareté la glycogénose de type II, la recherche est internationale.

• Pour partager les résultats de leurs travaux, chercheurs et cliniciens participent à des évènements internationaux comme les séminaires (workshops) spécifiques organisés par l’European Neuromuscular Center(ENMC), le symposium international WORLD (We're Organizing Research on Lysosomal Diseases) et la Conférence internationale sur les glycogénoses (International Glycogen Storage Disease conference).
• La maladie de Pompe est également abordée de façon régulière lors de colloques plus généralistes (de neurologie, de génétique…).

Les travaux menés à Généthon à l'origine d'un essai international de thérapie génique ont été présentés par Federico Mingozzi, aujourd’hui directeur scientifique de Spark therapeutics, lors du congrès international Myology2019, organisé par l’AFM Téléthon.

• En France, la Journée française de la maladie de Pompe est organisée de façon régulière depuis 2006. Sa dixième édition a eu lieu le 28 janvier 2021 et a réuni en visioconférence plus de 80 participants, médecins, chercheurs ou représentants de patients.

En France, l’Association Francophone des Glycogénoses (AFG) et l’association Vaincre les Maladies Lysosomales (VLM) sont aux côtés de l'AFM-Téléthon pour soutenir la recherche dans la maladie de Pompe et accompagner les familles concernées.

• L'Association Francophone des Glycogénoses (AFG) a pour objectifs d'être un pôle d'entraide pour toutes les personnes concernées par une glycogénose, de rompre leur isolement, de partager des informations, de leur apporter une écoute, une aide, un soutien et de promouvoir la recherche médicale.
• Les trois missions de l’association Vaincre les maladies lysosomales (VML) sont d’offrir aide et soutien aux personnes concernées et à leur famille, de favoriser la connaissance scientifique et médicale sur les maladies lysosomales et de contribuer au financement de programmes scientifiques.