Une nouvelle avancée dans la thérapie génique : le syndrome de Crigler-Najjar

Le résultat de ces travaux, fruit d’une collaboration avec une équipe italienne et une équipe hollandaise, a été présenté  à Amsterdam le 7 mai lors du 48^e congrès annuel de l’ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition). Il démontre une correction à long terme d’une anomalie génétique qui est à l’origine de l’accumulation toxique de la bilirubine, une substance fabriquée par le foie, chez des modèles murins du syndrome de Crigler-Najjar.
Cette maladie héréditaire du métabolisme (mutation du gène UGT1A1) provoque un ictère intense et chronique (une jaunisse), et devient toxique pour le cerveau. Les troubles neurologiques qui suivent aboutissent souvent au décès du patient.

Une seule injection nécessaire

L’équipe de Federico Mingozzi (Généthon, Evry/France), en collaboration avec l’équipe d’Andres Muro (ICGRB, Trieste/Italie) et l’équipe de Piter Bosma (AMC, Amsterdam/Pays-Bas), a transféré grâce à un vecteur AAV (virus adénoassocié), spécialement développé par Généthon, une copie du gène UGT1A1 (codant pour la production de la bilirubine GT, l’enzyme chargée d’éliminer la bilirubine) dans les cellules hépatiques (hépatocytes) de rats et de souris porteurs de l’anomalie. Après injection, les niveaux de bilirubine transformée des animaux traités sont équivalents à ceux des animaux sains. La correction a été confirmée plus de 6 mois après l’injection, sans nécessiter aucune intervention supplémentaire.

Vers un essai clinique de phase I/II

Ces résultats ouvrent la voie à la mise en place d’un essai clinique de phase I/II d’ici fin 2016 dont Généthon sera le promoteur. En 2015, ont lieu les études de toxicité réglementaires et la transposition industrielle pour la production du lot clinique de traitement selon les normes BPF (Bonnes pratiques de fabrication) assurée par Généthon. Vingt patients seront inclus dans 5 centres investigateurs en Europe à terme : en France (APHP Antoine Béclère), aux Pays-Bas (Academic Medical Center), en Allemagne (Hannover Medical School), et en Italie (Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII à Bergame et Federico II Hospital à Naples).

«Je suis très enthousiaste à l’idée de poursuivre ce projet dont la force vient du fait que tous les acteurs — les chercheurs, les centres cliniques et les associations de malades (en France, Italie et Pays-Bas, très actives — travaillent de manière très étroite depuis 2013. » explique Federico Mingozzi, à l’origine des travaux.

Frédéric Revah, le directeur général de Généthon voit dans ce résultat la promesse d’un nouveau défi à relever : « En effet, après avoir engagé le développement de traitements de thérapie génique pour des déficits immunitaires, pour des maladies du muscle et contribué au développement de traitements pour des maladies de la vision et du sang, Généthon va entamer le développement d’un candidat médicament pour le foie. Une nouvelle démonstration du savoir-faire de Généthon et de son expertise unique : développer et produire simultanément des traitements de thérapie génique pour des familles différentes de pathologies rares. »