Thérapie génique de la maladie de Pompe : comment contrer la réponse immunitaire ?

Les vecteurs viraux adéno-associés (AAV) sont les outils de référence, comme moyen de transport, pour la thérapie génique. Utilisés par trois candidats médicaments à l’essai dans la maladie de Pompe, ils apportent un gène médicament (ou transgène) aux cellules à traiter pour leur faire fabriquer l’enzyme GAA qui fait défaut dans cette maladie.
Si les résultats de ces essais, toujours en cours, ne sont pas encore connus, on sait que l’efficacité de la thérapie génique peut diminuer avec le temps. Cela pourrait s’expliquer, entre autres, par le système immunitaire qui risque de s’attaquer soit au vecteur viral qui contient le transgène, si le malade a déjà été en contact avec ce virus auparavant, soit à la protéine GAA nouvellement fabriquée, considérant à tort qu’ils représentent une menace pour l’organisme.

Améliorer le vecteur de thérapie génique

L’équipe de Giuseppe Ronzitti à Généthon a créé un nouveau produit de thérapie génique, composé du gène GAA transporté par un vecteur ciblant les muscles et très faiblement le foie.
Injecté à des souris atteintes de maladie de Pompe, ce candidat médicament dégrade les accumulations toxiques de glycogène dans les cellules cardiaques et musculaires et améliore leur force.
Les cellules du foie produisent une faible quantité de protéine GAA ce qui agit sur le système immunitaire pour favoriser la bonne tolérance de cette protéine par celui-ci.

Administrer un traitement immunosuppresseur préventif

Si l’efficacité du traitement diminue avec le temps, il peut devenir nécessaire de réadministrer le produit de thérapie génique. Plusieurs approches sont à l’étude pour permettre cette ré-administration en limitant le risque de réaction immunitaire.
Des chercheurs américains ont montré, chez une souris atteinte de maladie de Pompe, qu’une association de deux médicaments agissant sur le système immunitaire (le bortezomib et un équivalent du rituximab) permet d’injecter deux fois successives un produit de thérapie génique reposant sur un AAV8 et d’obtenir une production du gène médicament.

Source
Muscle-specific, liver-detargeted adeno-associated virus gene therapy rescues Pompe phenotype in adult and neonate Gaa-/- mice.
Sellier P., Vidal P., B Bertin B. et al. 
J Inherit Metab Dis. 2023 May 

Successful AAV8 re-administration: Suppression of capsid-specific neutralizing antibodies by a combination treatment of bortezomib and CD20 mAb in a mouse model of Pompe disease.
Choi SJ, Yi JS, Jeong-A Lim JA et al. 
J Gene Med. 2023 Mar