SMA : une bithérapie serait-elle plus efficace qu’une seule thérapie ?

L’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) dispose désormais de trois traitements : l’oligonucléotide antisens Spinraza® (nusinersen), le produit de thérapie génique Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) et la petite molécule Evrysdi® (risdiplam). Tous les trois, en utilisant des mécanismes d’action différents, augmentent la production de SMN, protéine manquante dans la maladie. Chacun améliore la fonction motrice et la durée de vie des malades. Leur efficacité serait-elle meilleure en les combinant ? Agissent-ils de façon complémentaire ou en compétition ? Des premières études apportent des éléments de réponses.

Association du Spinraza à l’Evrysdi chez la souris

Des chercheurs américains ont étudié les effets d’une bithérapie combinant le Spinraza® à l’Evrysdi® dans des souris atteintes d’une forme sévère de SMA. Ce double traitement a augmenté de façon significative la production de protéine SMN comparé à chacun des traitements seul. Il a également amélioré le poids, la fonction motrice et la durée de vie des souris, y compris lorsqu’il était administré après l’apparition des symptômes.

Association du Zolgensma à l’Evrysdi chez l’homme

Dans une étude menée par des cliniciens américains, quatre personnes présentant déjà des symptômes de SMA ont reçu une injection unique de Zolgensma®. Si les effets du produit de thérapie génique ont d’abord été positifs, ils ont ensuite stagné amenant les cliniciens à proposer une prise quotidienne d’Evrysdi® aux quatre participants. Malgré l’apparition de fatigue et de faiblesse musculaire pour deux d’entre eux à l’initiation du 2ème traitement, ils ont tous bien toléré la bithérapie et ressenti des effets bénéfiques un mois après le début de la prise d’Evrysdi®.

Association du Spinraza au Zolgensma chez l’homme

La mise en place d’essais cliniques, sur un plus grand nombre de malades et une durée plus longue, est nécessaire afin de mieux évaluer les effets d’une bithérapie, en comparaison à une thérapie seule, et les effets indésirables qu’elle pourrait provoquer.
C’est l’objet de l’étude RESPOND qui évalue les effets du Spinraza® chez 60 nourrissons atteints de SMA déjà traités par Zolgensma® avec des effets insuffisamment satisfaisants. Démarrée en janvier 2021, elle se déroule en Espagne, aux États-Unis et en Italie mais pas en France. Ensemble, les deux traitements pourraient agir sur un plus grand nombre de motoneurones et donc augmenter davantage la production de protéine SMN.

Cette bithérapie, déjà été étudiée chez 5 nourrissons atteints de SMA type I et traités relativement tardivement, avait amélioré la fonction motrice.

Association d’un traitement agissant sur SMN à un autre n’agissant pas sur SMN

Une autre équipe américaine a récemment démontré que si la prise de Spinraza® pendant 14 mois est efficace sur la fonction motrice d’adultes atteints de SMA, elle ne permet en revanche pas de corriger les défauts de transmission neuromusculaire observés dans cette maladie. Elle suggère d’étudier une double thérapie combinant le Spinraza® à un autre traitement améliorant la jonction neuromusculaire, comme le salbutamol.

Un autre essai clinique, appelé MANATEE, visant à tester les effets d’un anti-myostatine GYM329 (RO7204239) associé à l’Evrysdi® dans la SMA, devrait démarrer début 2022. Contrairement à l’Evrysdi® qui agit sur la production de protéine SMN, le GYM329 cible directement le muscle, en bloquant la myostatine, une protéine qui inhibe naturellement la croissance musculaire. Ensemble, ces deux traitements pourraient améliorer la fonction et la force musculaires.

Source
Dual SMN inducing therapies can rescue survival and motor unit function in symptomatic ∆7SMA mice.
Kray KM, McGovern VL, Chugh D et al.
Neurobiol Dis. 2021 (Nov).159:105488.

Combination therapy with onasemnogene and risdiplam in spinal muscular atrophy type 1.
Oechsel KF, Cartwright MS.
Muscle Nerve. 2021 (Oct). 64(4):487-490.

Persistent neuromuscular junction transmission defects in adults with spinal muscular atrophy treated with nusinersen.
Arnold WD, Severyn S, Zhao S et al.
BMJ Neurol Open. 2021 (Août). 3(2):e000164.