SMA : résultats d’une thérapie génique chez la souris

L'amyotrophie spinale proximale (SMA) est liée à des anomalies du gène SMN1, codant la protéine de survie des motoneurones, SMN. Dans la SMA, une piste thérapeutique consiste à transférer, par thérapie génique, le gène SMN1 à l’aide d’un virus adéno-associé (AAV), comme l’AAV9, afin de produire la protéine SMN manquante. L’AAV9 présente l’avantage de pouvoir traverser la barrière entre la circulation sanguine et le système nerveux central (la barrière hémato-encéphalique). L’AAV9-SMN permet ainsi la production de protéine SMN non seulement dans le muscle mais aussi dans le système nerveux central.
Si l’administration par voie intraveineuse de produits de thérapie génique s’est montrée efficace dans des modèles animaux, de fortes doses sont toutefois nécessaires pour que la protéine SMN soit également produite dans le système nerveux central.

L’administration d’un produit de thérapie génique dans le liquide céphalo-rachidien est suffisante pour améliorer les signes cliniques de souris modèles de SMA

Une équipe de chercheurs français du laboratoire Généthon, dirigée par le Dr A. Buj Bello, a étudié les effets d’une injection d’un produit de thérapie génique, le scAAV9.PGKcoSMN1, directement dans le liquide céphalo-rachidien de souris modèles de SMA sévère dans le but de produire une plus grande quantité de protéine SMN dans le système nerveux central.
Les résultats publiés en septembre 2016 ont montré une amélioration des signes cliniques des souris traitées ainsi qu’un allongement de leur durée de vie (346 jours en moyenne). La protéine SMN est retrouvée non seulement dans la moelle épinière mais aussi dans les organes périphériques des souris (muscles, cœur, foie…).
L’administration intraveineuse du produit de thérapie génique associée à l’administration dans le liquide céphalo-rachidien n’a pas augmenté les effets de la thérapie génique : la production de protéine SMN n’est augmenté ni dans le muscle ni dans le cœur des souris ; par contre, leur durée de vie est moins longue (188 jours).

Un essai clinique de thérapie génique en cours aux États-Unis

A noter qu’un essai de phase I de thérapie génique est en cours chez 15 enfants atteints de SMA de type 1, âgés de moins de 9 mois. Cet essai en ouvert vise à tester la sécurité d’utilisation et l’efficacité de doses croissantes d’un produit de thérapie génique, le scAAV9.SMN, administré en une seule fois par voie intraveineuse. Des résultats préliminaires encourageants ont montré que le produit de thérapie génique a été bien toléré et que la fonction motrice des participants a été améliorée.

Source

Efficacy and biodistribution analysis of intracerebroventricular administration of an optimized scAAV9-SMN1 vector in a mouse model of spinal muscular atrophy.
Armbruster N, Lattanzi A, Jeavons M, Van Wittenberghe L, Gjata B, Marais T, Martin S, Vignaud A, Voit T, Mavilio F, Barkats M, Buj-Bello A.
Mol Ther Methods Clin Dev., 2016 (Sept)

Sur Clinicaltrials.gov : NCT02122952