SMA : les tricyclo-ADN à l’étude

Les tricyclo-ADN traversent la barrière hémato-encéphalique

Les oligonucléotides antisens tricyclo-ADN sont des oligonucléotides modifiés dans le but d’améliorer leur affinité avec l’ARN (leur cible), leur résistance aux enzymes nucléaires (qui les dégradent) et leur distribution dans l’organisme.
L’équipe de Luis Garcia (Saint-Quentin-en-Yvelines, France), en collaboration avec des équipes suisses, travaille depuis plusieurs années sur la chimie des tricyclo-ADN. Elle a déjà démontré leur efficacité dans la myopathie de Duchenne (DMD) : leur injection par voie systémique dans des souris modèles de DMD restaure la dystrophine, protéine manquante dans cette maladie, et améliore la force musculaire, la fonction respiratoire et la fonction cardiaque de la souris.
Cette équipe a mis en évidence que les tricyclo-ADN peuvent traverser la barrière entre la circulation sanguine et le système nerveux central (la barrière hémato-encéphalique), contrairement aux oligonucléotides plus « classiques » comme le nusinersen dans la SMA qui doit être injecté par voie intrathécale (comme pour une ponction lombaire) pour atteindre le système nerveux central.

Un tricyclo-ADN efficace dans une souris modèle de SMA

Cette fois, l’équipe de Luis Garcia s’est intéressée aux effets des tricyclo-ADN dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) afin d’agir (comme d’autres oligonucléotides) sur la maturation de l'ARN messager de SMN2 (l'épissage) pour qu'il réintègre l'exon 7 et qu’il produise une protéine SMN complète fonctionnelle. Après une injection par voie sous-cutanée à des souris modèles de SMA de type III, les chercheurs sont parvenus à restaurer l’inclusion de l’exon 7 dans tous les tissus, y compris dans le système nerveux central. Cela a amélioré les manifestations cliniques des souris, notamment au niveau respiratoire.

Source

Efficient SMN Rescue following Subcutaneous Tricyclo-DNA Antisense Oligonucleotide Treatment.
Robin V, Griffith G, Carter JL, Leumann CJ, Garcia L, Goyenvalle A.
Mol Ther Nucleic Acids., (Juin 2017).