SMA : l’édition de base, une nouvelle approche pour modifier SMN2
Deux équipes ont utilisé dans des modèles expérimentaux une technique innovante pour corriger directement une base spécifique du gène SMN2 afin qu’il ressemble trait pour trait au gène SMN1. Résultats : une production de protéine SMN nettement augmentée !
L’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1(SMA) est due à des anomalies du gène SMN1, localisé sur le chromosome 5. À ses côtés, se situe le gène SMN2 dont la séquence est quasiment identique, à la différence d’une base azotée (une des composantes des nucléotides qui composent l’ADN et l’ARN) dans une portion du gène appelée exon 7. Si elle peut paraitre minime, cette différence a de grandes conséquences puisqu’elle ne permet plus au gène SMN2 de produire une quantité importante de protéine SMN, indispensable à la survie des motoneurones, comme le fait le gène SMN1 lorsqu’il n’est pas muté.
Une nouvelle approche…
Deux équipes ont eu l’idée de remplacer la base différente de l’exon 7 du gène SMN2 à l’aide d’une technique appelée « édition de base » (ou base editing). Contrairement à l’édition génomique, qui consiste à couper avec précision le génome, l’édition de base permet d’échanger une base de l’ADN en une autre, sans couper l’ADN. Elle présente aussi l’intérêt de ne nécessiter qu’une seule injection. Un autre avantage pour la SMA : elle pourrait concerner tous les patients quelle que soit l’anomalie de leur gène SMN1.
…efficace chez la souris
D’abord testée dans des modèles cellulaires mimant la SMA, cette technique d’édition de base a permis de réparer précisément le gène SMN2. Administrée à l’aide d’un vecteur (de type AAV) à des souris modèles de la maladie, elle a entrainé une augmentation de protéine SMN, une amélioration de la fonction motrice et un allongement de la durée de vie.
Source
Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice.
Arbab M, Matuszek Z, Kray KM et al.
Science. 2023 Avril.
Base editing as a genetic treatment for spinal muscular atrophy.
Alves CRR, Ha LL, Yaworski R et al.
bioRxiv [Preprint]. 2023 Jan 21:2023.01.20.524978.