SMA et thérapie génique: améliorer la voie d’injection chez l’animal
L’injection directe dans le liquide céphalo-rachidien d’un AAV-SMN est plus efficace que par voie intraveineuse chez la souris et le primate non humain.
Injection intraveineuse du produit AAV-SMN
L'amyotrophie spinale proximale (SMA) est liée à des anomalies du gèneSMN1, codant la protéine de survie des motoneurones, SMN. Une piste thérapeutique consiste à transférer le gène SMN1 dans les motoneurones atteints, à l’aide d’un vecteur AAV (par thérapie génique). Des travaux ont montré que l’injection d’un produit de thérapie génique, le scAAV9.SMN, par voie intraveineuse permettait d’allonger la durée de vie de souris modèles de SMA.
Injection du produit AAV-SMN dans le liquide céphalo-rachidien
Pour voir si cela permettrait de réduire les doses et les réactions immunitaires, l’équipe de B. Kaspar (Columbus, États-Unis) a testé l’efficacité d’une injection du produit scAAV9-SMN dans le liquide céphalo-rachidien de modèles de souris et de primates non humains.
Les résultats publiés en octobre 2014 ont montré que SMN était exprimée plus largement dans la moelle épinière des souris et des primates non humains. La durée de vie des animaux était considérablement allongée. Pourtant, la dose utilisée était 10 fois moins élevée que celle utilisée par injection intraveineuse. Par ailleurs, l’efficacité a été meilleure chez le primate non humain que chez la souris.
La diffusion dans la moelle épinière thoracique et cervicale et dans le cerveau était encore plus importante lorsque l’injection a été réalisée sur des primates non humains allongés sur un plan incliné la tête plus basse que les pieds (position de Trendelenburg).
A noter qu’un essai de phase I de thérapie génique est en cours chez 9 enfants atteints de SMA de type 1, âgés de moins de 9 mois. Cet essai en ouvert vise à tester l’innocuité et l’efficacité de doses croissantes de scAAV9.SMN, administré en une seule fois par voie intraveineuse. La fin de cet essai est prévue pour juin 2017.
Source
Improving single injection CSF delivery of AAV9-mediated gene therapy for SMA - a dose response study in mice and nonhuman primates.
Meyer K, Ferraiuolo L, Schmelzer L, Braun L, McGovern V, Likhite S, Michels O, Govoni A, Fitzgerald J, Morales P, Foust KD, Mendell JR, Burghes AH, Kaspar BK.
Mol Ther. 2014 Oct 31. doi: 10.1038/mt.2014.210. [Epub ahead of print]
Sur ClinicalTrials.gov (en anglais) : NTC02122952