SMA : des facteurs génétiques modificateurs complexes

L’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 (ou SMA, pour spinal muscular atrophy) est due, dans la plupart des cas, à une délétion homozygote du gène SMN1.
Le gène SNM2, quasi-identique au gène SMN1, est présent en plusieurs exemplaires à proximité du gène SMN1 et est, depuis longtemps, supposé être un gène modificateur du phénotype clinique de la SMA : plus son nombre de copie est grand, moindre est la sévérité de la maladie.

Dans un article publié en février 2019, des chercheurs américains ont utilisé une technique de séquençage ciblé de la région où se trouvent les gènes SMN1 et SMN2 à la recherche de facteurs génétiques modificateurs.
Les résultats de ces analyses génétiques poussées chez 217 individus atteints de SMA confirment l’absence de corrélation stricte entre la gravité des manifestations de la maladie et le nombre de copie de SMN2, puisque 58 d’entre eux avaient un phénotype plus modéré que celui attendu et 19 en avaient un plus sévère. Ils amènent les auteurs à conclure à une très grande instabilité de la région et à remettre en cause le dogme selon lequel SMN1 et SMN2 seraient en position inversée.
Par ailleurs, ils montrent que toutes les copies du gène SMN2 ne se valent pas, certaines variations individuelles (polymorphismes) pouvant expliquer des différences de sévérité de la maladie au sein de certaines familles.
L’existence de facteurs génétiques modificateurs en dehors de cette région SMN1/SMN2 semble désormais avérée, même si leur analyse fine est encore délicate pour un usage clinique.

Source

Complete sequencing of the SMN2 gene in SMA patients detects SMN gene deletion junctions and variants in SMN2 that modify the SMA phenotype.
Ruhno C, McGovern VL, Avenarius MR, Snyder PJ, Prior TW, Nery FC, Muhtaseb A, Roggenbuck JS, Kissel JT, Sansone VA, Siranosian JJ, Johnstone AJ, Nwe PH, Zhang RZ, Swoboda KJ, Burghes AHM
Hum Genet. 2019 Feb 20