Nouvelle piste thérapeutique dans la CMT2A : un inhibiteur-HDAC6

La maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A (CMT2A) est due à des anomalies génétiques au niveau du gène MFN2 qui code une protéine des mitochondries, la mitofusine 2.

Des mitochondries à l’atteinte musculaire et sensitive

Les mitochondries fournissent l’énergie nécessaire au fonctionnement des cellules. Elles doivent être régulièrement réparties tout au long des fibres nerveuses pour la bonne transmission de l’influx nerveux. Cela nécessite de transporter les mitochondries à l’intérieur des cellules nerveuses le long de leur axone. La mitofusine 2 intervient, entre autre, dans ce transport.

Dans la CMT2A, les déplacements des mitochondries dans les cellules nerveuses sont diminués, en particulier au niveau des nerfs les plus grands. Cela retentit sur la transmission des informations nerveuses (perception tactile, sensation de douleur, ordre de mouvement…) et entraine à la longue une diminution de la sensibilité et de la force musculaire au niveau des pieds puis des mains qui peut s’accompagner de douleurs neuropathiques et de troubles de la vision.

Une amélioration de la force musculaire, de la coordination et des douleurs chez la souris

Un traitement avec une molécule qui favorise la mobilité des mitochondries, le SW-100, entraine une augmentation durable des capacités motrices de souris atteintes de CMT2A, ainsi qu’une diminution de leur atteinte sensitive et des douleurs. Le traitement est efficace qu’il soit débuté chez des souris jeunes avant l’apparition des premiers symptômes ou sur des souris plus âgées, chez qui les atteintes motrices sont déjà installées.

Comment agit  le SW-100 ?

Le SW-100 agit sur le transport des mitochondries via les microtubules. Les microtubules jouent le rôle de rails le long desquels les mitochondries sont transportées à l’intérieur de l’axone.
Le fonctionnement des microtubules est régulé par une réaction chimique qui se produit à leur surface : l’acétylation. Acétylés, les microtubules sont plus actifs et plus stables.
SW-100 est un inhibiteur spécifique de l’histone-désacétylase HDAC6, une protéine qui désacétyle les microtubules. En bloquant l’action de l’histone désacétylase HDAC6, le SW-100 entraine une meilleure acétylation des microtubules et favorise un bon trafic mitochondrial.

Des résultats encourageants dans d’autres CMT axonales

D’autres inhibiteurs de l’histone désacétylase HDAC6 ont montré en laboratoire des effets bénéfiques dans des souris atteintes de CMT 2D ou sur des cellules prélevées chez des personnes atteintes de CMT 2D ou de CMT 2F.

Source
HDAC6 inhibition promotes α-tubulin acetylation and ameliorates CMT2A peripheral neuropathy in mice.
Picci C, Wong VSC, Costa CJ, McKinnon MC, Goldberg DC, Swift M, Alam NM, Prusky GT, Shen S, Kozikowski AP, Willis DE, Langley B.
Exp Neurol. 2020 Mars 5

Aberrant GlyRS-HDAC6 interaction linked to axonal transport deficits in Charcot-Marie-Tooth neuropathy.
Mo Z, Zhao X, Liu H et al.
Nat Commun. 2018 Mar

HDAC6 Inhibition Corrects Electrophysiological and Axonal Transport Deficits in a Human Stem Cell-Based Model of Charcot-Marie-Tooth Disease (Type 2D)
Alec S T Smith , Jong Hyun Kim, Changho Chun et al.
Adv Biol (Weinh) . 2021 Dec

HDAC6 Inhibitors Rescued the Defective Axonal Mitochondrial Movement in Motor Neurons Derived from the Induced Pluripotent Stem Cells of Peripheral Neuropathy Patients with HSPB1 Mutation.
Kim JY, Woo SY, Hong YB et al
Stem Cells Int. 2016