Myosite à inclusions : la rapamycine montre une certaine efficacité

Aucun médicament habituel des myopathies inflammatoires ne parvient à stopper l’évolution vers l’aggravation progressive de la myosite à inclusions sporadique. Avec le soutien financier de l’AFM-Téléthon, l’essai Rapami a permis d’explorer une nouvelle piste thérapeutique : le rapamycine ou sirolimus, un médicament déjà commercialisé pour prévenir le rejet après une greffe de rein. Son mode d’action sur le système immunitaire, sélectif, semble particulièrement intéressant pour lutter contre la myosite à inclusions.

Des différences significatives en faveur de la rapamycine...

Conduit par l’équipe du Pr Oliver Benveniste à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris), l’essai Rapami a inclus 44 participants âgés de 45 à 80 ans. La moitié d’entre eux a pris l’anti-rejet, l’autre moitié un placebo, une fois par jour sous forme de sirop pendant un an. À ce terme, les premières données d’efficacité, préliminaires, étaient encourageantes. Les résultats définitifs de Rapami sont parus début 2021. Ils confirment et précisent les bénéfices potentiels de la rapamycine sur certains paramètres. 
Après un an de traitement, la distance parcourue en six minutes de marche a été, en moyenne, stabilisée sous rapamycine alors qu’elle a diminué sous placebo. La fonction respiratoire (capacité vitale) a eu tendance également à rester stable avec la rapamycine alors qu’elle s’est dégradée chez les participants qui ont reçu le placebo. Les résultats sont également favorables à la rapamycine en ce qui concerne la proportion de muscles des cuisses remplacée par du tissu graisseux.
Des données complémentaires d’analyse, parus en 2024, concluent d’ailleurs à un effet visible et mesurable sur deux examens des muscles des membres inférieurs : l’imagerie par résonance magnétique (IRM), et la spectroscopie du phosphore 31 par résonance magnétique qui permet d’évaluer le fonctionnement musculaire. Pratiqués au démarrage de l’essai puis un an plus tard, ces examens sont parvenus à distinguer les participants de l’essai qui ont reçu la rapamycine de ceux qui ont reçu le placebo.

... et quelques limitations

En revanche, les deux groupes de participants ont connu une évolution comparable (dégradation) d’autres critères choisis pour évaluer l’efficacité de la rapamycine, comme la force développée lors de différents mouvements : étendre les genoux, les fléchir, étendre et fléchir les coudes, saisir avec les mains. Pour l’expliquer, les investigateurs de l’essai émettent l’hypothèse que l’anti-rejet agirait moins sur les muscles eux-mêmes que sur l’endurance. En témoignent à la fois l’absence d’effet mesurable sur la force musculaire et les effets positifs sur le test de 6 mn de marche. 
Côté tolérance, 45% des participants sous rapamycine ont présenté un effet indésirable sérieux, contre 27% dans le groupe sous placebo. Quatre des participants traités par l’anti-rejet ont dû interrompre ce traitement en raison d’ulcérations sévères de la bouche, de pneumonie, d’insuffisance rénale ou d’œdème des membres inférieurs. Dans cet essai, les aphtes ont été l’effet secondaire le plus fréquent de la rapamycine.

Un essai de grande ampleur en cours

Les résultats de l’essai Rapami ont été suffisants pour justifier le déploiement d’un essai clinique de phase III nomme Optimism in IBM. Il rassemblera à terme 140 participants aux États-Unis, en Australie, au Royaume-Uni, en Allemagne et aux Pays-Bas. L’un des deux centres investigateurs néerlandais a reçu un financement dédié de l’AFM-Téléthon.

Sources
Sirolimus for treatment of patients with inclusion body myositis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, phase 2b trial
Benveniste O, Hogrel JY, Belin L et al.
The Lancet Rheumatology January 2021

Effect of sirolimus on muscle in inclusion body myositis observed with magnetic resonance imaging and spectroscopy.
Reyngoudt H, Baudin PY, de Caldas de Almeida Araújo E et al.
J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024 Apr 13.