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Myopathies congénitales à agrégats tubulaires : inhiber sélectivement ORAI1 s’avère efficace chez la souris

Publié le
Vignette Actualité - Chercheur dans un laboratoire qui rédige à côté d'un microscope

Des composés inhibant spécifiquement le canal ORAI1, impliqué dans l’entrée excessive de calcium et la survenue de myopathies à agrégats tubulaires, viennent de faire leur apparition.

Certaines anomalies des gènes STIM1 et ORAI1 entrainent l’apparition d’une myopathie à agrégats tubulaires. Mais quel est le lien avec les mouvements de calcium dans la cellule et peut-on les contrôler ?

Des gènes qui contrôlent l’entrée de calcium

En mars 2024, une équipe française a démontré, dans une souris modèle de myopathie à agrégats tubulaires liée à STIM1, l’efficacité de l’inhibition de l’activité du canal calcique ORAI1 pour limiter un mécanisme appelé « l’entrée capacitive du calcium » (SOCE) et améliorer les signes de la maladie et les performances musculaires de la souris.

Un mécanisme d’entrée massive du calcium

La contraction des cellules musculaires nécessite une quantité importante de calcium (Ca2+) qui provient des réserves situées dans le réticulum endoplasmique, lieu de stockage interne des cellules. Lorsque ces réserves intracellulaires diminuent, un mécanisme reconstitue les stocks : c’est « l’entrée capacitive de calcium » (Ca2+) ou SOCE (Store Operated Ca2+ Entry). Il implique la protéine STIM1 située dans la membrane du réticulum endoplasmique, qui stimule l’ouverture d’ORAI1, un canal calcique situé dans la membrane des tubules transverses et permet au calcium extracellulaire de pénétrer dans la cellule.

Un lien entre agrégats tubulaires, ORAI1 et entrée excessive de calcium

Afin de mieux comprendre le lien entre agrégats tubulaires et le mécanisme d’entrée capacitive de calcium chez la souris, d’autres chercheurs ont étudié sur le long terme, des souris dépourvues de canal ORAI1. Ces souris de poids plus petit et d’une durée vie réduite sont intolérantes à l’exercice, leur force musculaire diminue et elles ne montrent pas d’augmentation du nombre d’agrégats tubulaires avec l’âge, contrairement aux souris non atteintes pourvues d’ORAI1.

Des molécules inhibant spécifiquement ORAI1

Des chimistes ont découvert de nouveaux composés qui bloquent complètement l’entrée capacitive du calcium en inhibant spécifiquement le canal calcique ORAI1. L’intérêt de ces nouveaux composés est qu’ils n’entrainent pas de toxicité cellulaire et que contrairement à d’autres inhibiteurs d’ORAI1, ils n’agissent pas sur d’autres canaux ioniques.
Ces travaux préliminaires ouvrent la voie au développement de molécules spécifiquement inhibitrices d’ORAI1 pour le traitement de myopathies à agrégats tubulaires et de certaines maladies auto-immunes.

Sources
ORAI1 inhibition as an efficient preclinical therapy for tubular aggregate myopathy and Stormorken syndrome.
Silva-Rojas R, Pérez-Guàrdia L, Simon A et al. 
JCI Insight. 2024 Mar 5;9(6):e174866.

Constitutive, Muscle-Specific Orai1 Knockout Results in the Incomplete Assembly of Ca2+ Entry Units and a Reduction in the Age-Dependent Formation of Tubular Aggregates.
Di Fonso A, Serano M, He M et al. 
Biomedicines. 2024 Jul 24;12(8):1651.

Discovery of selective Orai channel blockers bearing an indazole or a pyrazole scaffold.
Liardo E, Pham AT, Ghilardi AF et al. 
Eur J Med Chem. 2024 Nov 15;278:116805.

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