Myopathie à némaline liée à la nébuline : échec du mavacamten chez la souris
Le mavacamten, une molécule qui agit sur la myosine et déjà utilisée dans le traitement de l’hypertrophie cardiaque, n’améliore pas l’état de souris modèle de la maladie.
Dans la myopathie à némaline liée à la nébuline, la proportion de myosine en état « relâché désordonné » est anormalement élevée, augmentant la consommation d’énergie (l’ATP) de la fibre musculaire squelettique au repos. Celle-ci s’accompagne de modifications de l’expression des protéines du métabolisme énergétique, le protéome énergétique, pouvant contribuer à la fatigue et à la maigreur des personnes atteintes de cette maladie.
La myosine en mode économie d’énergie : l’état super relâché
Principal composant des filaments épais de la myofibrille, la myosine constitue en quelque sorte le moteur moléculaire de la contraction musculaire.
Lorsque le muscle est au repos, elle se présente dans deux états qui diffèrent selon leur consommation d’énergie (ATP) : un état « relâché désordonné » qui consomme 5 à 10 fois plus d’énergie (ATP) que le deuxième état dit « super relâché », plus stable.
Pas de bénéfice sur le muscle squelettique
L’administration de mavacamten in vitro à des fibres musculaires squelettiques isolées de personnes atteintes de myopathie à némaline liée à la nébuline a normalisé leur consommation d’ATP.
Par contre, un traitement de quatre semaines chez des souris déficitaires en nébuline modifie la composition en protéines des cellules musculaires mais ne modifie pas leur protéome énergétique. Il n’améliore pas non plus les anomalies tissulaires de leur muscle squelettique et n’entraine aucune amélioration de leur état.
Source
Myosin ATPase inhibition fails to rescue the metabolically dysregulated proteome of nebulin-deficient muscle.
Laitila J, Seaborne RAE, Ranu N et al.
J Physiol. 2024 Aug 31.