Myopathie facio-scapulo-humérale type 2 et anomalies du gène SMCHD1

La grande majorité des personnes ayant des signes de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH) sont atteintes de FSH de type 1 (FSH1). Elles présentent, sur le chromosome 4, une diminution du nombre de répétitions d’une séquence appelée D4Z4. A cette diminution du nombre de répétition sont associées une modification de l'organisation de la chromatine qui est moins compacte dans cette région (les scientifiques parlent de relaxation de la chromatine) et une diminution de la méthylation (hypométhylation) de l’ADN.

Cinq pour cent des personnes avec des signes de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale ne présentent pas de diminution du nombre de répétitions D4Z4. Les médecins parlent de FSH de type 2 (FSH2). Ces personnes présentent, elles aussi, une relaxation de la chromatine et une hypométhylation de l’ADN.
Chaque séquence D4Z4 sur le chromosome 4 contient un gène DUX4. Ce gène DUX4 n’est pas exprimé chez l’adulte alors que dans les 2 formes de la maladie, FSH1 et FSH2, DUX4 est exprimé dans le muscle squelettique : le chromosome 4 est dit permissif.

Dans un article publié en novembre 2012 dans la revue Nature Genetics, l’équipe de S. Van der Maarel, en collaboration avec une équipe de Nice, a identifié chez les personnes atteintes de FSH2 des mutations dans le gène SMCHD1 (structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain containing 1), localisé sur le chromosome 18.

L’équipe hollandaise a également montré dans des cellules non malades que la réduction du taux de protéine SMCHD1 entraine l’expression de DUX4 par un chromosome 4 permissif, de façon similaire à celle observée chez les personnes atteintes de FSH2 et indépendamment du nombre de répétitions D4Z4.
Ainsi, chez les personnes atteintes de FSH2, qui ont un nombre normal de répétitions D4Z4, l'expression de DUX4 par un chromosome 4 permissif est liée à des mutations dans le gène SMCHD1 qui entraine la relaxation de la chromatine dans la région D4Z4.

Digenic inheritance of an SMCHD1 mutation and an FSHD-permissive D4Z4 allele causes facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2.
Lemmers RJ, Tawil R, Petek LM, Balog J, Block GJ, Santen GW, Amell AM, van der Vliet PJ, Almomani R, Straasheijm KR, Krom YD, Klooster R, Sun Y, den Dunnen JT, Helmer Q, Donlin-Smith CM, Padberg GW, van Engelen BG, de Greef JC, Aartsma-Rus AM, Frants RR, de Visser M, Desnuelle C, Sacconi S, Filippova GN, Bakker B, Bamshad MJ, Tapscott SJ, Miller DG, van der Maarel SM.
Nat Genet., 2012 (Nov). doi: 10.1038/ng.2454. [Epub ahead of print]