Myopathie de Duchenne : optimiser le saut d’exon, c’est bon pour le cœur

Une des stratégies thérapeutiques de saut d’exon dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) consiste à utiliser des oligonucléotides antisens tricyclo-ADN pour corriger le cadre de lecture de l’ARNmessager du gène DMDet rétablir l’expression de la dystrophine manquante. L’efficacité de cette technique est limitée par les difficultés de pénétration des oligonucléotides dans le noyau des cellules ciblées. 
Dans une étude française parue en février 2023, les chercheurs ont évalué l’efficacité de la co-administration d’une petite molécule (UNC7938) avec les tricyclo-ADN, pour favoriser leur pénétration dans le noyau. 

Plus de dystrophine avec le traitement combiné

L’utilisation de cette combinaison thérapeutique chez des souris mdx a augmenté les niveaux de saut d’exon, très peu de temps après la fin du traitement : trois jours après, le taux de saut d’exon était quatre fois plus élevé que chez les souris traitées avec les oligonucléotides seuls.
La restauration de la dystrophine dans le cœur de ces souris a été significativement augmenté avec un pic de production deux semaines après la fin du traitement et trois fois plus de protéine produite que chez les souris traitées avec les oligonucléotides seuls.

Un cœur qui se porte mieux

Ces résultats positifs se traduisent par une normalisation de la fonction cardiaque trois mois après la fin du traitement combiné chez les souris mdx, et comparable à celle des souris non malades.
Cette étude montre que ces petites molécules peuvent significativement améliorer l’efficacité du saut d’exon et ouvrent des pistes prometteuses pour le traitement de la DMD. 

Source
Oligonucleotide Enhancing Compound Increases Tricyclo-DNA Mediated Exon-Skipping Efficacy in the Mdx Mouse Model 
F. Bizot, A. Fayssoil , C. Gastaldi et al.
Cells. 2023 Feb 23 ;12(5) :702.