Myopathie de Duchenne : l’efficacité de la thérapie génique augmentée par un pré-traitement avec des oligonucléotides antisens

Une équipe du Centre de Recherche de l’Institut de Myologie, intitulée « Stratégies thérapeutiques basées sur la réparation de l’ARN & physiopathologie du muscle squelettique », a mis en évidence, dans une étude dirigée et réalisée par Stéphanie Lorain et Cécile Peccate (UPMC/ Inserm/ CNRS/ Institut de Myologie), qu’un pré-traitement à base d’oligonucléotides antisens améliore considérablement le bénéfice de la thérapie génique pour la myopathie de Duchenne. Cette « préparation » des muscles dystrophiques aux injections de vecteurs AAV multiplie par dix l’efficacité du traitement dans les muscles de souris modèles de la maladie.

La myopathie de Duchenne (DMD) est causée par des anomalies dans le gène DMD qui code pour la dystrophine du sarcolemme (membrane qui entoure la fibre musculaire). Deux principales stratégies thérapeutiques sont à l’essai dans cette pathologie : la thérapie génique par transfert d’ADNc microdystrophine (une version raccourcie du gène de la dystrophine) et le saut d’exon ciblé. Cette dernière technique est actuellement testée chez les patients à travers la transfusion directe d’oligonucléotides antisens qui éliminent les exons porteurs de la mutation responsable de la pathologie avec des résultats cliniques contrastés.  

Une autre stratégie de saut d’exon, développée par les laboratoires de l’Institut des Biothérapies des maladies rares, consiste à utiliser un vecteur de thérapie génique (AAV-U7). Testée chez des modèles animaux, l’efficacité du saut d'exon par AAV-U7 est initialement très forte mais décline considérablement dès six mois dans les muscles traités. Cette baisse d'efficacité est fortement corrélée à la perte des vecteurs thérapeutiques, probablement due à des altérations des membranes des myofibres dystrophiques. 

Pour améliorer l'intégrité de la membrane des fibres musculaires dystrophiques au moment de l'injection du vecteur-médicament, les muscles de souris ont été pré-traités avec une dose unique d’oligonucléotides antisens morpholino liés à un peptide (PPMO). Ces molécules synthétiques induisent alors l'expression temporaire de la dystrophine. Ce pré-traitement permet un maintien efficace des vecteurs thérapeutiques et améliore ainsi l'efficacité thérapeutique avec une augmentation d’un facteur dix du niveau de dystrophine restaurée après six mois d’étude. L’étude montre également que ce pré-traitement apporte un bénéfice important à la thérapie génique par AAV-microdystrophine.

Réalisée en collaboration avec le laboratoire de Matthew Wood de l’Université d’Oxford, cette étude met donc en évidence l’importance des approches combinées pour traiter les patients atteints de DMD, et ce d’autant plus que 80% des mutations du gène de la dystrophine sont éligibles à des traitements impliquant le saut d'un seul ou de plusieurs exons.