Myopathie de Becker : preuve de concept de la thérapie génique

Un produit de thérapie génique apportant le gène de la follistatine

Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires, une piste thérapeutique vise à apporter le gène de la follistatine, une protéine qui bloque un inhibiteur de la croissance musculaire, la myostatine. Elle consiste à transférer dans un virus adéno-associé (AAV) la forme musculaire de la follistatine, la follistatine-344 (AAV1.CMV.FS344). Cette piste a fait ses preuves chez la souris mdx et chez le macaque (augmentation de la taille des fibres musculaires et de la force musculaire).

Un essai de thérapie génique de phase I/IIa dans la myopathie de Becker

Un essai de phase I/IIa, en ouvert, coordonné par J. Mendell (Colombus, États-Unis), a évalué l’innocuité du transfert de l’AAV1.CMV.FS344 dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traités par prednisone un mois avant l’injection.
Les 6 participants ont reçu 4 injections de l’AAV1.CMV.FS344 dans 3 des muscles du quadriceps : une faible dose pour la cohorte 1 (3 participants) ou une forte dose pour la cohorte 2 (3 participants).

Une distance de marche augmentée

Les résultats publiés en octobre 2014 ont montré que le traitement a été bien toléré par les participants des 2 cohortes.
Pour deux participants de la cohorte 1, la distance de marche parcourue pendant 6 minutes, mesurée 6 mois après l’injection de l’AAV1.CMV.FS344, a augmenté (de 58 et de 110 mètres). Douze mois après l’injection, cette distance de marche s’était quasiment stabilisée (58 et 125 mètres, respectivement). Dans la cohorte 2, deux participants ont vu, 6 mois après l’injection, leur distance de marche parcourue pendant 6 minutes augmenter également (de 29 et de 108 mètres).
L’analyse des biopsies musculaires a mis en évidence une expression de la follistatine dans les muscles, une réduction de la fibrose et du pourcentage de fibres musculaires avec noyaux centraux, ainsi qu’une amélioration de la régénérescence musculaire.
Les auteurs suggèrent que la fibrose musculaire pourrait expliquer l’absence d’augmentation de la force musculaire chez les deux participants pour lesquels la distance de marche n’a pas été améliorée.

Des essais dans d’autres maladies neuromusculaires

L’équipe de J. Mendell mène actuellement un autre essai de phase Ien ouvert pour étudier l’innocuité de l’injection de l’AAV1.CMV.FS344 chez des patients atteints demyosites à inclusion. Elle prévoit également de réaliser un essai de l’AAV1.CMV.FS344 dans la myopathie de Duchenne.

Source

A Phase I/IIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy.
Mendell JR, Sahenk Z, Malik V, Gomez AM, Flanigan KM, Lowes LP, N Alfano L, Berry K, Meadows E, Lewis S, Braun L, Shontz K, Rouhana M, Clark KR, Rosales XQ, Al-Zaidy S, Govoni A, Rodino-Klapac LR, Hogan MJ, Kaspar BK.
Mol Ther., 2014 (Oct). doi : 10.1038/mt.2014.200. [Epub ahead of print]