Myology 2019 : Suivez l'évènement chaque jour

Myology 2019 / Le mot de Laurence Tiennot-Herment, présidente de l'AFM-Téléthon

C’est un 6e Congrès de Myology, organisé par l’AFM-Téléthon, qui aura été marqué par de nombreuses avancées thérapeutiques pour les maladies neuromusculaires, confirmant l’entrée dans une nouvelle ère. Un moment unique pour Laurence Tiennot-Herment, unique dans l’histoire de l’association, dans l’histoire des maladies neuromusculaires, mortelles pour beaucoup d’entre elles. « C’est un sentiment qui fait monter beaucoup d’émotion parce qu’on se dit qu’il y a un avenir meilleur pour ceux qui naissent aujourd’hui et on pense à ceux qui sont partis trop tôt et qu’il ne faut jamais oublier, parce qu’il y a beaucoup de familles qui se battent pour ça tous les jours ».  

Parce qu’une victoire sur une maladie c’est une victoire sur beaucoup d’autres, «ce sera à n’en pas douter de plus belles victoires que nous multiplierons pour bien d’autres pathologies» précise la présidente de l’AFM-Téléthon.

Myology 2019 / Le bilan 
Le congrès Myology2019, organisé par l’AFM-Téléthon, a démontré que nous rentrons bien dans une nouvelle ère pour les maladies neuromusculaires, celle des thérapeutiques, qu’il s’agisse des thérapies innovantes issues de la génétique ou du repositionnement de molécules. Ce congrès a également la particularité de réunir la recherche fondamentale et recherche appliquée avec des experts du monde entier rivalisant de talent et de détermination. Nouvelles molécules, nouveaux mécanismes, nouveaux concepts, nouvelles approches, nouveaux essais, nouveaux traitements et enfin nouveaux espoirs pour des pathologies jusque-là sans perspectives. L’espoir devient réalité. 

Retrouvez Serge Braun, Directeur scientifique de l’AFM Téléthon et Odile Boespflug-Tanguy, co-présidente du Congrès Myology 2019 qui nous livrent leurs conclusions.   

Myology 2019 / Jour 3 : Les chercheurs innovent sur tous les fronts !
Du Royaume-Uni à la Belgique en passant par la France, les équipes de recherche rivalisent de talent et d’imagination pour développer des stratégies innovantes qui préfigurent les médicaments de demain, esquissés en ce dernier jour de congrès. 

Aucun traitement n’est encore disponible pour la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD), une maladie rare due à une modification d'une petite région du chromosome 4 qui rend accessible un gène d’habitude silencieux appelé DUX4. La cellule musculaire fabrique alors la protéine DUX4, toxique pour les muscles. 

L’originalité paie dans la FSHD

Cette fabrication ne se produit que dans un nombre limité de noyaux de fibres musculaires mais elle diffuse aux noyaux voisins, propageant ainsi l'expression aberrante de DUX4. L’équipe de Julie Dumonceaux (Londres, Royaume-Uni) s’est appuyé sur cette particularité pour mettre au point une stratégie de traitement jamais développée à ce jour dans une maladie neuromusculaire : l’utilisation de « leurres » ADN double brin qui piègent la protéine DUX4 dans les cellules musculaires où elle est présente. La capacité de ces leurres à capter DUX4 a été démontrée sur des cellules de personnes atteintes de FSHD, puis in vivo chez une souris modèle de la maladie. Ces travaux prometteurs se poursuivent.

Vers un essai clinique pour la CMT1A

A l’Institut des Neurosciences de Montpellier, l’équipe de Nicolas Tricaud vise également la mise au point d’un traitement mais pour la CMT1A, forme la plus fréquente de maladie de Charcot-Marie-Tooth. Elle résulte d’une mutation du gène qui code la protéine PMP22. La CMT1A s’accompagne d’un excès de PMP22, qui conduit à une démyélinisation des nerfs périphériques. Lors de Myology 2019, Nicolas Tricaud a présenté des essais de thérapie génique menés chez un rat modèle de la maladie. La stratégie utilisée ? Réduire la surexpression de PMP22 dans les cellules productrices de myéline à l’aide d’ARN courts en épingle à cheveux (shRNA), distribués par un vecteur viral (AAV9). Après une injection (non traumatique) dans le nerf sciatique des deux côtés, le niveau de PMP22, la force musculaire, la mobilité et la vitesse de conduction nerveuse des rats CMT1A traités étaient équivalents à ceux des rats non malades. Les chercheurs s’attachent désormais à améliorer leur technique, qu’ils envisagent de valider sur de grands modèles animaux. L’étape suivante sera celle de l’essai clinique, envisagé chez des enfants atteints d’une forme sévère de la maladie pour prévenir les déformations des pieds qu’entrainent d’habitude la CMT1A.

Un nouveau modèle animal grâce à CRISPR/Cas9

A l’Université Libre de Bruxelles, Eléonore Dupuis mène des travaux plus fondamentaux sur la myopathie centronucléaire (MCN) liée à l’X, qui résulte de mutations du gène codant la myotubularine (MTM1). Son équipe a développé de nouveaux modèles animaux (poissons zèbres mtm1) grâce à la technologie CRISPR/Cas9, un outil de modification du génome qui permet de cibler une zone précise d’ADN pour l’enlever, la réparer ou la modifier (« ciseaux moléculaires »). Les travaux menés chez les poissons zèbres mtm1 ont retrouvé un mécanisme de compensation génétique qui aboutit à la préservation de la structure musculaire observée au microscope, malgré l’existence d’un déficit moteur (diminution importante de la distance parcourue). Ces travaux pourraient aboutir, dans un avenir proche, à la mise au point d’un bon modèle animal de la maladie pour tester de nouveaux traitements. 

Mieux comprendre le rôle de la dystrophine dans le cerveau

La recherche thérapeutique est plus avancée dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Cette maladie entraine un déficit en dystrophine, dans les muscles mais aussi dans le cerveau. De premiers médicaments de thérapie génique utilisant des oligonucélotides antisens (ASO) existent, comme l’eteplirsen. Cependant, ces ASO administrés par voie intraveineuse ne parviennent pas à franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui sépare le système nerveux central (SNC) du reste de l’organisme. Ils sont donc incapables de traiter les conséquences éventuelles de l’absence de dystrophine dans le cerveau (difficultés d’apprentissage, troubles du comportement, de l’attention…). Un nouveau type d’ASO (tricyclo-ADN) est capable de traverser la BHE et d’induire l'expression d'une dystrophine fonctionnelle dans le cerveau de souris modèles de DMD. En utilisant ces composés, Faouzi Zarrouki (Université de Versailles St-Quentin, Neuroscience Paris-Saclay Institute, Orsay) est parvenu chez la souris à corriger certains troubles émotionnels, mais pas tous.

Myology 2019/ Jour 2: La thérapie génique ouvre une nouvelle ère.
Une étape après l’autre, les méthodes de thérapie génique s’affinent et se diversifient avec déjà des résultats très encourageants, mais aussi des essais cliniques à venir. La preuve par une session dédiée en ce deuxième jour de congrès.

Différents traitements basés sur l’utilisation de matériel génétique sont en développement dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). La plupart reposent sur la délivrance, par un virus adéno-associé (AAV), d’un gène codant une micro-dystrophine. 

Deux nouvelles voies prometteuses 
A Myology 2019, Kevin Flanigan du Center for Gene Therapy (Columbus, Etats-Unis) a présenté deux alternatives qui utilisent également des AAV. La première vise à corriger les conséquences de la maladie par la délivrance du gène GALGT2. Sa surexpression entraine la production dans la fibre musculaire d’utrophine, une protéine proche de la protéine manquante dans la DMD (dystrophine). Cette approche fait l’objet aux Etats-Unis d’un essai clinique de phase 1/2 mené chez des garçons âgés de plus de 4 ans pour évaluer le trio AAV - MCK promoter - GALGT2 injecté dans des vaisseaux (artère et veine) de chaque cuisse. Présentés par Kevin Flanigan lors de Myology 2019, les résultats préliminaires pour deux participants montrent que le traitement est bien toléré et qu’il existe, à ce jour, une preuve d’efficacité limitée (pas de déclin évident fonctionnel ni moteur). La seconde approche consiste à fournir plusieurs copies d’un petit ARN nucléaire (ARNs-U7) transporté par un AAV, avec l’objectif de réaliser l’exclusion de l’exon 2 (saut d’exon) du gène de la dystrophine. Testée chez la souris, cette stratégie entraine bien une expression prolongée de dystrophine. Un essai clinique serait prévu pour 2019. 

Après la SMA, la SLA
La thérapie génique est également d’actualité pour les formes génétiques, familiales, de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Cette maladie se traduit par une dégénérescence des motoneurones, comme l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA). Dans la SMA comme dans la SLA, il faut utiliser un vecteur viral capable d’atteindre le système nerveux central, où se trouvent les motoneurones. Après avoir développé un AAV de type 9 pour la SMA, l’équipe de Martine Barkats (Institut de Myologie, Paris) a mis au point une thérapie génique utilisant un AAV10 pour transporter un petit ARN nucléaire (ARNs-U7) capable, par un mécanisme de saut d’exon, de réduire les niveaux toxiques d’une protéine mutée (SOD1) impliquée dans 20% des formes familiales de SLA. Maria-Grazia Biferi (Institut de Myologie) a rappelé que cette stratégie s’avère efficace chez des souris modèles de la maladie, avec une prolongation de la survie de plus de 70%. L’équipe s’attache désormais à optimiser cette thérapie dans la perspective d’une application à l’Homme. En parallèle, elle développe une approche comparable dans une autre forme familiale de SLA, liée cette fois au gène C9ORF72.

Un rêve devenu réalité dans la myopathie myotubulaire
Les développements de thérapie génique sont plus avancés pour une maladie neuromusculaire congénitale lié à l’X et due à des mutations du gène MTM1, la myopathie myotubulaire. Elle entraine le plus souvent un décès dans la petite enfance, avant l’âge de deux ans dans plus de 50% des cas. L’équipe d’Ana Buj-Bello (Généthon, Evry) a développé une biothérapie basée sur l’administration intraveineuse d’un AVV recombinant de type 8 pour délivrer le gène MTM1 à l’ensemble des muscles. Ses résultats spectaculaires chez des animaux modèles de la maladie ont permis le lancement, en septembre 2017, d'un essai clinique international (étude ASPIRO) mené par Audentes Therapeutics en partenariat avec Généthon. Il a inclus huit garçons âgés de moins de cinq ans atteints de myopathie myotubulaire. Des résultats préliminaires ont été dévoilés par Ana Buj-Bello : à un an de leur inclusion, tous les participants se sont améliorés sur le plan moteur et respiratoire. Ils ont atteint et maintenu leurs acquisitions motrices (tenir sa tête, se tenir assis sans appui…). Trois enfants n’ont déjà plus besoin d’assistance respiratoire.

Myology 2019/ Jour 1 : Prévenir les atteintes cardiovasculaires.
La prévention des atteintes cardiovasculaires est un enjeu majeur pour les malades neuromusculaires. Bien connu, cet enjeu reste cependant complexe à standardiser. Durant cette première matinée du congrès de l’AFM-Téléthon, Myology 2019, les chercheurs ont fait le point sur les dernières avancées dans ce domaine.

John Bourke du DMD Heart Protection Group (Newcastle-UK) a montré la difficulté d’évaluer le bénéfice éventuel d’un traitement préventif (inhibiteur de l’enzyme de conversion et bêta bloquant) de la dysfonction ventriculaire chez de jeunes garçons ayant une myopathie de Duchenne. Cependant, la survenue de l’atteinte cardiaque pourrait avoir été retardée par le jeune âge des enfants inclus dans l’essai (entre 5 et 12 ans) et par leur prise de corticostéroïdes. D’où l’absence d’effet visible durant le temps de l’essai, à savoir trois années. De fait, selon le médecin, pour trancher sur un bénéfice ou non, il faudra attendre au moins deux ans de plus et le résultat du suivi des malades qui ont décidé de continuer le traitement après la fin de l’essai. Karim Whabi, médecin chercheur de l’Institut de Myologie (Paris), a, quant à lui, souligné le risque accru d’embolie pulmonaire dans la dystrophie myotonique de Steinert (DM1) qui serait une manifestation de la DM1 et pas seulement la conséquence d’une autre atteinte comme la perte de la marche par exemple. Cette découverte doit pouvoir permettre de prévenir ce facteur de risque. Enfin, Antoine Muchir, également chercheur à l’Institut de Myologie (Paris), a souligné le rôle des protéines ERK 1/2 dans les cardiomyopathies dilatées liées à des mutations du gène de la lamine A, des protéines qui pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles.

Myology 2019 : John Bourke et la prévention des atteintes cardiovasculaires

Myology 2019 | Karim Whabi et les atteintes cardiaques