Myasthénie : les biothérapies font coup triple
Ces derniers mois le ravulizumab, le rozanolixizumab et le zilucoplan ont tous trois passés avec succès l’étape de l’essai clinique de phase III destiné à évaluer, en France notamment, leur efficacité chez un grand nombre d’adultes réfractaires ou intolérants aux traitements existants.
Le printemps 2023 fera probablement date en matière de traitement de la myasthénie auto-immune résistante aux traitements habituels avec la publication des résultats, positifs, de trois grands essais cliniques de biothérapies conçues pour moduler l’activité du système immunitaire. Ce sont toutes des anticorps ou des fractions d’anticorps monoclonaux.
Une biothérapie, c’est quoi ?
Il s’agit d’un médicament produit à partir d'une source biologique, par exemple une cellule ou une bactérie. Les anticorps monoclonaux thérapeutiques en font partie. Leur nom scientifique se termine très souvent par « ab », l’abréviation du mot anglais antibody qui signifie anticorps. Ils sont fabriqués en laboratoire par des cellules issues d’une même cellule-mère (un clone cellulaire) et ciblent un élément précis (récepteur, protéine...) impliqué dans la maladie à traiter. On parle aussi de « thérapie ciblée » ou de « biomédicament ».
Les biothérapies développées actuellement dans la myasthénie sont dirigées contre des éléments impliqués dans l’auto-immunité, comme :
- la fraction C5 du complément, laquelle entre dans la composition du complexe d’attaque membranaire (CAM ou C5b-9). Dans la myasthénie, ce complexe dégrade la jonction neuromusculaire, réduisant le nombre de récepteurs de l’acétylcholine (RACh). Les médicaments anti-C5 empêchent la formation du CAM.
- les récepteurs Fc néonataux qui, en se liant aux anticorps et notamment aux auto-anticorps, empêchent leur élimination et donc prolongent la réaction auto-immune. Les médicaments anti- FcRn entrainent une réduction des taux d’auto-anticorps dans le sang.
Avec un R comme ravulizumab…
Dirigé contre la fraction 5 du complément, le ravulizumab (Ultomiris®) a fait l’objet d’un essai clinique contre placebo nommé Champion-MG chez 175 adultes atteints de myasthénie généralisée avec anti-RACh traités pendant six mois. Ses résultats définitifs avaient convaincu la Haute Autorité de santé d’accorder mi-2022 au biomédicament une autorisation d’accès précoce au marché, laquelle a été renouvelée en 2023.
Un an plus tard, la publication des résultats de l’extension en ouvert de Champion-MG confirme la bonne tolérance et l’efficacité de l’anti-C5 à plus long terme (14 mois) avec une amélioration durable du score MG-ADL (qui indique l’impact de la maladie sur les activités du quotidien) et une évolution comparable du score quantitatif QMG. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des maux de tête et des diarrhées.
… ou comme rozanolixizumab
L’essai MycarinG a évalué contre placebo le rozanolixizumab (Rystiggo®), un anti-FcRn, chez 200 adultes atteints de myasthénie généralisée avec anti-RACh ou anti-MuSK. Le taux d’auto-anticorps a connu une diminution rapide (8 jours), accompagnée d’une réduction, rapide également, des manifestations de la maladie. Après 43 jours de traitement, l’amélioration du score MG-ADL était plus importante chez les participants traités par rozanolixizumab (à la dose de 7 mg/kg, et davantage encore avec 10 mg/kg) que chez ceux qui ont reçu le placebo.
Des évènements indésirables liés au traitement sont survenus chez 67% de participants sous placebo, 81% de ceux sous rozanolixizumab à la dose de 7 mg/kg, 83% à 10 mg/kg. Il s’agissait le plus souvent de maux de tête et de diarrhées. Le rozanolixizumab bénéficie dans la myasthénie d’une autorisation d’accès compassionnel en France dans la myasthénie depuis fin 2022, et d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) européen depuis janvier 2024.
Z de zilucoplan
Anti-C5, le zilucoplan (Zilbrysq®) bénéficie depuis mars 2023 d’un accès précoce au marché français octroyé à la suite d’un essai international de phase III nommé Raise, contre placebo, chez 174 adultes atteints d’une forme généralisée de myasthénie avec anti-RACh. Les participants traités par zilucoplan ont bénéficié d’une amélioration plus importante du score MG-ADL après 12 semaines que ceux sous placebo. Là encore les effets ont été sensibles rapidement, dès la première semaine. Côté tolérance, 77% des participants sous zilucoplan, et 70% de ceux sous placebo, ont déclaré des évènements indésirables liés au traitement, les plus fréquents étant un hématome au point d’injection, des maux de tête et des diarrhées.
Le zilucoplan est encore en cours d’évaluation à long terme dans le cadre de l’extension en ouvert Raise-XT. Selon ses résultats intermédiaires publiés en avril 2024, l’amélioration des symptômes (score MG-ADL) se poursuit, ou s’amorce rapidement pour les participants qui étaient sous placebo dans le cadre de l’essai Raise. Et la tolérance du traitement reste bonne à 14 mois du début de l’extension.
Sources
Long-term efficacy and safety of ravulizumab in adults with anti-acetylcholine receptor antibody-positive generalized myasthenia gravis: results from the phase 3 CHAMPION MG open-label extension.
Meisel A, Annane D, Vu T et al.
J Neurol. 2023 Apr 27:1–14.
Safety and efficacy of rozanolixizumab in patients with generalised myasthenia gravis (MycarinG): a randomised, double-blind, placebo-controlled, adaptive phase 3 study.
Bril V, Drużdż A, Grosskreutz J et al.
Lancet Neurol. 2023 May;22(5):383-394.
Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study.
Howard JF Jr, Bresch S, Genge A et al.
Lancet Neurol. 2023 May;22(5):395-406.
Long-term safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalized myasthenia gravis: interim analysis of the RAISE-XT open-label extension study.
Howard JF Jr, Bresch S, Farmakidis C et al.
Ther Adv Neurol Disord. 2024 Apr 17;17:17562864241243186.