MELAS : sur la piste d’une thérapie génique ciblée
Une société américaine a développé un « ciseau moléculaire » visant spécifiquement une anomalie de l’ADN mitochondrial en cause dans la grande majorité des cas de MELAS.
Le syndrome de MELAS est une maladie mitochondriale qui associe notamment une myopathie, une acidose lactique, de pseudo-épisodes vasculaires cérébraux… Elle est due dans plus de 80% des cas à une anomalie génétique de l’ADN mitochondrial : l’anomalie m.3243A>G.
Le saviez-vous ?
L’ADN mitochondrial est situé à l’intérieur des mitochondries. En cas de maladies mitochondriales, les cellules contiennent de l’ADN mitochondrial normal et de l’ADN mitochondrial anormal (les médecins parlent d’hétéroplasmie). Au-delà d’une certaine quantité d’ADN mitochondrial anormal, le fonctionnement des cellules est altéré et la maladie apparaît.
L’édition génomique pour modifier l’hétéroplasmie
Une stratégie thérapeutique consiste à détruire l’ADN mitochondrial anormal afin que les mitochondries, qui font en sorte d’avoir toujours la même quantité d’ADN, refabriquent de l’ADN mitochondrial à partir de l’ADN restant, c'est-à-dire de l’ADN normal. Les mitochondries avec ADN normal devenant prépondérantes, les cellules retrouveraient un fonctionnement normal et les signes de maladie s’estomperaient.
Les techniques d’édition du génome (« genome editing » en anglais) permettent grâce à des « ciseaux moléculaires » de modifier les séquences d’ADN qui constituent le génome. Jusqu’à récemment, ces techniques s’appuyaient sur des nucléases à doigt de zinc, des méganucléases ou encore des TALENs (nucléases effectrices de type activateur de transcription).
Une endonucléase spécifique et efficace sur des modèles biologiques
La société américaine Precisions BioSciences a développé un type de nucléases, les ARCUS, dont la taille, à la différence de celles des autres, lui permet d’être intégré à l’intérieur d’un seul vecteur viral, l’AAV9 (pour virus adéno-associé de type 9). La mitoARCUS a été développée spécifiquement pour éliminer l’anomalie m.3243A>G. Testée sur des cellules et un modèle de souris, elle s’est avérée efficace pour modifier la proportion d’ADN mitochondrial normal/anormal et améliorer le fonctionnement des mitochondries, sans modifier le reste de l’ADN.
Source
Efficient elimination of MELAS-associated m.3243G mutant mitochondrial DNA by an engineered mitoARCUS nuclease.
Shoop WK, Lape J, Trum M et al.
Nat Metab. 2023 Dec;5(12):2169-2183.