Maladie de Kennedy : cibler des coactivateurs du récepteur des androgènes
Diminuer la toxicité des récepteurs des androgènes anormaux sans aggraver les troubles endocriniens est une nouvelle piste thérapeutique dans l’amyotrophie bulbo-spinale liée à l’X.
Dans la maladie de Kennedy ou amyotrophie bulbo-spinale liée à l’X, les récepteurs des androgènes anormaux, lorsqu’ils se lient aux androgènes, deviennent toxiques pour les cellules, comme les motoneurones, et entrainent leur dégénérescence. De plus, l’expression des gènes normalement activés par les androgènes est diminuée, ce qui se manifeste par des symptômes d’insuffisance androgénique (augementation du volume de la poitrine, troubles de l’érection...). La difficulté est de trouver un traitement qui diminue les récepteurs anormaux sans diminuer les récepteurs fonctionnels, afin de ne pas augmenter les signes d’insuffisance androgénique.
Une équipe internationale de chercheurs a montré que LSD1 et PRMT6, deux molécules spontanément surexprimées dans les cellules musculaires atteintes de maladie de Kennedy, activent les récepteurs des androgènes en particulier les récepteurs anormaux.
L’extinction, pharmacologique ou par thérapie génique, de l’expression de ces deux molécules supprime la toxicité de ces derniers dans une mouche modèle de maladie de Kennedy et entraine une amélioration des manifestations de la maladie dans une souris modèle.
Source
LSD1/PRMT6-targeting gene therapy to attenuate androgen receptor toxic gain-of-function ameliorates spinobulbar muscular atrophy phenotypes in flies and mice.
Prakasam R, Bonadiman A, Andreotti R, et al.
Nat Commun. 2023 Feb 6;14(1):603.