Maladie de Danon : des premiers résultats positifs pour la thérapie génique
Un traitement par thérapie génique évalué chez sept patients atteint de la maladie de Danon a permis une amélioration clinique : tous étaient dans un état stable après un suivi allant jusqu’à 4 ans et demi.
La maladie de Danon est une glycogénose musculaire liée au chromosome X, causée par des mutations dans le gène LAMP2 codant pour une enzyme lysosomale. Elle se caractérise par une atteinte du muscle cardiaque (cardiomyopathie) sévère, dont aucun traitement ne permet à ce jour d’arrêter la progression.
Mais une nouvelle thérapie génique, RP-A501, consistant à injecter par voie intraveineuse une version saine du gène LAMP2B (codant pour une des formes de la protéine LAMP2) transportée par un virus adéno-associé (AAV9), semble prometteuse. Elle a allongé la survie d’un modèle de souris et vient de montrer des premiers résultats positifs dans un essai clinique de phase I aux États-Unis.
Pas de progression de l’insuffisance cardiaque pour six patients
Sept sujets masculins, chez qui les manifestations de la maladie sont moins variables que chez les femmes, ont participé à cet essai : deux étaient âgés de 11 et 14 ans et cinq de 15 ans à 21 ans. Tous ont reçu une injection de RP-A501. L’ensemble des patients étaient atteints d’insuffisance cardiaque légère au début de l’étude. Après un suivi de 4,5 ans, ils étaient tous en vie et présentaient un état stable, la majorité d’entre eux étant capables de participer à leurs activités scolaires, professionnelles et de loisirs.
L’efficacité du traitement a pu être évaluée jusqu’à 4,5 ans pour six patients. Des améliorations cliniques ont été mises en évidence pour chacun d’entre eux, sans progression de l’insuffisance cardiaque. À noter que les participants à l’essai les plus âgés avaient jusqu’à 24 ans à la fin du suivi, âge auquel les patients de sexe masculin atteints de maladie de Danon ont généralement déjà bénéficié d’une transplantation cardiaque ou sont décédés d'insuffisance cardiaque.
Le septième participant a bénéficié d’une transplantation cardiaque 5 mois après le traitement par RP-A501 en raison de la progression de la cardiomyopathie. Il se trouvait dans un état clinique stable 3 ans après la greffe. Plusieurs effets indésirables graves, dont une aggravation de l’insuffisance cardiaque, avaient été rapportés chez ce patient qui avait reçu la thérapie génique à près de 21 ans. Il présentait au début de l’étude une fonction cardiaque plus altérée que les autres et avait reçu une dose élevée du traitement.
Des effets indésirables généralement sans gravité
La plupart des effets indésirables survenus après le traitement étaient légers à modérés (vomissements, maux de tête…) et n’étaient pas liés à la thérapie génique elle-même. Quant aux effets indésirables graves, ils n’ont pas entraîné de séquelles.
Ces résultats positifs ont conduit à la mise en place d’un essai de phase II aux États-Unis, en Allemagne, en Italie et au Royaume-Uni. Le recrutement de ses 12 participants, âgés de 8 ans ou plus, est terminé et les résultats sont attendus pour la fin 2025.
Source
Phase 1 Study of AAV9.LAMP2B Gene Therapy in Danon Disease
Greenberg B, Taylor M, Adler E et al.
N Engl J Med. 2024 Nov.