LGMD R4 : une thérapie génique aux résultats encourageants
À deux ans d’observation, les résultats intermédiaires du premier essai de thérapie génique dans la dystrophie musculaire des ceintures de type R4 liée à SGCB chez l’homme montrent une innocuité et une certaine efficacité du produit. Une étape importante pour lancer la prochaine étape de développement.
La dystrophie musculaire des ceintures liée à SGCB (LGMD R4) est une des LGMD les plus sévères, et aucun médicament permettant d’en guérir n’est disponible aujourd’hui. À partir de résultats précliniques positifs publiés en 2017, la société de biotechnologie Sarepta Therapeutics a lancé en 2018 le premier essai clinique de thérapie génique dans cette maladie. L’objectif du traitement est de restaurer l’expression de la protéine SGCB déficitaire chez les personnes atteintes. Une publication rapporte les effets du produit de thérapie génique SRP-9003, deux ans après son injection en intraveineux à faible ou à forte dose chez six patients (trois pour chaque dose) âgés de 4 à 13 ans.
Relativement bien toléré
La thérapie s’est révélée être assez bien tolérée par la majorité (quatre sur six) des patients, qui n’ont eu que des effets secondaires mineurs (vomissements, douleurs gastro-intestinales modérées, perte d’appétit…). Les deux autres patients ont présenté des effets indésirables plus sévères (hépatite et déshydratation importante), qui se sont résolus après quelques jours d’un traitement approprié et n’ont pas nécessité de suspendre l’essai clinique.
Des changements durables deux ans après l’injection
Tandis que le taux de protéine SGCB mesuré dans les muscles est inférieur à 10 % du taux normal chez les malades avant thérapie, 60 jours après l’injection du traitement à la plus forte dose, il est augmenté à près de 62 % de la quantité trouvée chez les non malades. Les auteurs notent également une restauration du complexe des protéines sarcoglycanes au niveau de la membrane des fibres musculaires et nécessaires à sa stabilité.
Le taux de créatine phosphokinase (CPK) dans le sang peut lui être réduit de près de 90%, indiquant une diminution significative des dommages musculaires.
Ces améliorations biologiques se maintiennent à des niveaux similaires même deux ans après l’injection.
Une motricité améliorée
Dans ce même délai, les évaluations motrices sur l’échelle NSAD (marche, squats, montée de marches…) indiquent une amélioration fonctionnelle chez les deux groupes (près de trois points supplémentaires en moyenne). En comparaison, un groupe contrôle composé de cinq malades atteints de LGMD R4 et non traités montre une baisse moyenne d’environ quatre points sur la même période et la même échelle.
La phase suivante en préparation
Cette étude devrait se terminer en 2027, mais à la lumière de ces résultats positifs, Sarepta Therapeutics a annoncé en début d’année que la sélection des candidats pour un nouvel essai, de phase 3 (EMERGENE), avait déjà démarré. Il durera plusieurs années, inclura 15 patients âgés de quatre ans et plus, marchants ou non, et poursuivra les tests d’efficacité du SRP-9003 dans la LGMD R4.
Sources
Gene therapy with bidridistrogene xeboparvovec for limb-girdle muscular dystrophy type 2E/R4: phase 1/2 trial results.
Mendell, J. R., Pozsgai, E. R., Lewis, S. et al.
Nat Med 2024.
Sarepta Therapeutics Initiates Screening in EMERGENE, a Phase 3 Clinical Study of SRP-9003 for the Treatment of Limb-Girdle Muscular Dystrophy Type 2E/R4.
Sarepta Therapeutics.
Press Release 2024.