LGMD R2 : de nouvelles pistes thérapeutiques pharmacologiques
Une étude conjointe par I-Stem, Généthon et l’Institut de Myologie révèle les effets positifs de deux médicaments, le saracatinib et le bazédoxifène, sur des cellules musculaires modèles de la myopathie des ceintures de type R2 liée à la dysferline. Une voie de recherche inédite à explorer.
La myopathie des ceintures de type R2 (LGMD R2), causée par une anomalie du gène DYSF, résulte d’une absence complète ou partielle, ou d’un dysfonctionnement de la protéine dysferline. Normalement présente au niveau de la membrane (ou sarcolemme) des cellules musculaires, cette protéine joue un rôle crucial dans la stabilité du sarcolemme et la résistance des fibres musculaires aux sollicitations mécaniques.
Des équipes d’I-Stem et de Généthon, menées par Xavier Nissan et Isabelle Richard, en collaboration avec l’Institut de Myologie, se sont donné l’objectif de déterminer si des molécules, déjà connues comme bénéfiques dans d’autres maladies, pouvaient relocaliser la dysferline défectueuse à la membrane et ainsi améliorer la résistance de cellules musculaires modèles de la LGMD R2.
Une membrane cellulaire plus résistante
Les investigateurs ont ainsi évalué l’effet de plus de 2 200 composés : seuls deux, le saracatinib (un anticancéreux) et le bazédoxifène (un traitement hormonal de la ménopause), ont montré une réduction significative de la mortalité cellulaire.
Tandis que le saracatinib se montre efficace pour les cellules chez lesquelles la dysferline est exprimée mais absente du sarcolemme, le bazédoxifène apparait effectif également pour les cellules ne produisant pas la protéine, évoquant deux mécanismes d’actions différents. Les résultats suggèrent un effet du saracatinib sur le repliement protéique, alors que le bazédoxifène augmenterait l’autophagie, le système de dégradation des éléments indésirables de la cellule. Dans les deux cas, ces changements semblent rendre la membrane cellulaire plus résistante au stress mécanique, notamment par une meilleure réparation, et améliorer la survie des cellules.
Des pistes parmi d’autres
Ces découvertes apportent une alternative à la thérapie génique et au saut d’exon étudiés également dans la LGMD R2. Par ailleurs, l’idée de compenser le déficit en dysferline par des moyens pharmacologiques a déjà montré sa pertinence dans la LGMD R2, avec l’utilisation de la galectine 1. I-stem et Généthon avaient aussi démontré l’efficacité de petites molécules, le givinostat et le bortezomib, dans la LGMD R3.
Des pistes donc à investiguer encore, d’autant que des molécules comme le bazédoxifène, en stimulant l’autophagie, pourraient améliorer l’efficacité de la thérapie génique.
High-throughput screening identifies bazedoxifene as a potential therapeutic for dysferlin-deficient limb girdle muscular dystrophy.
Bruge C, Bourg N, Pellier E et al.
British Journal of Pharmacology 2025.