Les pistes thérapeutiques passées, présentes et à venir dans la CMT1A

Dans un article paru en juillet 2020, une équipe française du centre de référence « Neuropathies amyloïdes familiales et autres neuropathies rares (NNERF) » passe en revue les pistes thérapeutiques dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT 1A).

Quels seront les candidats-médicaments de demain ?

La CMT 1A est due à une duplication du gène PMP22, entrainant une accumulation excessive de la protéine PMP22. Les stratégies visent soit à diminuer la production de PMP22, soit à détruire la protéine PMP22 produite en excès.

• Beaucoup d’espoir se portent sur les médicaments antisens à ARN, oligonucléotides antisens ou petits ARN interférents. Ces médicaments sont déjà utilisés avec succès dans l’amylose héréditaire à transthyrétine, une autre neuropathie génétique rare, sur laquelle travaillent aussi les experts du centre de référence NNERF. Plusieurs équipes développent ces approches, avec des résultats encourageants chez l’animal.
• Une autre piste vise à renforcer les mécanismes de défense naturels (activation de macrophages ou des protéines chaperonnes) pour se débarrasser d’agrégats toxiques de PMP22. Des recherches en laboratoire ont montré que cette approche serait efficace. 

Des équipes françaises très impliquées dès les premiers essais dans la CMT 1A

• L’équipe de Michel Fontes, chercheur à la faculté de médecine de Marseille, a montré en 2004 un effet bénéfique de la vitamine C chez des souris CMT 1A. L’année suivante un essai clinique de cette même vitamine, financé par l’AFM-Téléthon, a démarré en France chez près de 180 personnes atteintes de CMT1A. Il s’agissait alors d’un des premiers essais de cette ampleur dans la CMT1A. Aucun bénéfice significatif n’a été mis en évidence, un résultat confirmé par d’autres essais cliniques menés dans d’autres pays.
• Un deuxième essai clinique s’est déroulé en France à partir de 2010, pour évaluer le PXT 3003, produit combinant 3 candidats-médicaments, développé par la société Pharnext, avec le soutien de l’AFM-Téléthon. Il a été suivi d’un nouvel essai clinique, en France et à l’international, dont les résultats préliminaires permettent de poursuivre le développement du PXT 3003.

À l’occasion du 29e congrès de l’association CMT-France, le Pr Shahram Attarian a présenté les résultats préliminaires du PXT3003.

• Des travaux chez le rat modèle de CMT1A ayant montré que les anti-progestérones améliorent les symptômes de la maladie, un essai de l’acétate d’ulipristal a été mis en place en France, en 2015, avant d’être arrêté prématurément suite à la survenue, en-dehors de cet essai, d’atteintes hépatiques graves.
• L’IFB-088 (ou sephine 1) est une molécule développée par la société Inflectis Bioscience, avec le soutien de l’AFM-Téléthon, évaluée avec succès sur des souris atteintes de CMT1A et des volontaires sains. Un essai chez des patients atteints de CMT est en préparation. 

Source
Treating PMP22 gene duplication-related Charcot-Marie-Tooth disease: the past, the present and the future.
Boutary S, Echaniz-Laguna A, Adams D, Loisel-Duwattez J, Schumacher M, Massaad C, Massaad-Massade L.
Transl Res. 2020 Jul