Les AAV, vecteurs de thérapie génique de choix dans les maladies neuromusculaires

Dans les maladies neuromusculaires, le vecteur viral principalement utilisé en thérapie génique comme « moyen de transport » pour apporter du matériel génétique dans les cellules cibles est un virus adéno-associé(AAV). Rendu inoffensif, il présente les avantages d’être peu immunogène, facile à produire, de permettre une expression de longue durée du matériel génétique transporté…
Au cours des dernières décennies, il a été évalué dans de nombreux essais cliniques de thérapie génique, dont certains ont abouti à une autorisation de mise sur le marché d’un produit de thérapie génique, comme le Zolgensma dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA). A Généthon, le laboratoire de recherche de l’AFM-Téléthon, plusieurs programmes de développement d’une thérapie génique basée sur des AAV sont en cours dans la myopathie de Duchenne, la myopathie myotubulaire, les myopathies des ceintures ou encore la maladie de Pompe. Malgré des résultats de plus en plus prometteurs, il reste cependant encore plusieurs défis à relever pour améliorer la thérapie génique avec les AAV.

Réduire l’immunité face aux AAV

D’une façon générale et avant toute thérapie génique, la population humaine est régulièrement exposée aux AAV. Elle peut ainsi développer une immunité dirigée contre eux : certaines personnes présentent donc une immunité pré-existante à la thérapie génique. Les anticorps neutralisants secrétés par les personnes immunisées détruisent les produits construits avec des AAV les empêchant d’être efficaces. Ces personnes ne pourront donc pas participer à des essais cliniques avec AAV.
De la même façon, l’injection d’un produit de thérapie génique dans l’organisme entraine une réponse immunitaire qui limitera l’efficacité d’une ré-administration du produit.
Dans le but d’améliorer l’efficacité de la thérapie génique, l’équipe de F. Mingozzi (Généthon) travaille depuis plusieurs années sur différentes façons de diminuer la réponse immunitaire d’un organisme exposé à un AAV. Après avoir réussi à inhiber temporairement la réponse immunitaire pré-existante avec un antioxydant synthétique ou à ré-administrer grâce à un immunosuppresseur un produit de thérapie génique chez l’animal, cette équipe explore maintenant une nouvelle piste : nettoyer le sang des anticorps neutralisants spécifiques des AAV par une technique de plasmaphérèse, qui -contrairement à la plasmaphérèse classique qui retient tous les types d’anticorps - va filtrer et ne retenir que les anticorps spécifiquement dirigés contre les AAV. Cette méthode a rendu possible l’administration de vecteurs AAV in vivo, à des souris au sang dépourvu d’anticorps anti-AAV grâce à ce procédé.

Choisir le bon AAV…

Il existe une dizaine de souches d’AAV différentes, qui ciblent préférentiellement différents organes (muscle, œil, foie…) selon la voie d’administration utilisée. En 2009, l’équipe de M. Barkats, soutenue par l’AFM-Téléthon, a montré que l’AAV9 est efficace pour cibler le système nerveux central par voie systémique, car il peut franchir la barrière hémato-encéphalique et ainsi atteindre les motoneurones. C’est cet AAV qui est utilisé dans le produit de thérapie génique Zolgensma pour le traitement de la SMA.
Pour cibler le muscle, ce sont les AAV8 et AAV9 qui sont les plus efficaces lorsqu’ils sont administrés par voie systémique et sont à l’étude dans les myopathies.

… et la bonne voie d’administration

Pour certaines maladies neuromusculaires qui touchent sélectivement certains muscles, comme la dystrophie musculaire oculo-pharyngée, une administration directement dans les muscles malades (par voie intramusculaire) pourrait être envisagée mais a été encore peu étudiée.
L’équipe de Capucine Trollet (Institut de Myologie, Paris) a ainsi testé l’efficacité d’une administration intramusculaire des 10 souches différentes d’AAV (AAV1 à AAV10) sur un fragment de muscle humain in vivo (greffé à une souris). Les AAV8 et AAV9 se sont, ici aussi, avérés les plus efficaces pour cibler ce tissu musculaire, même en présence de fibrose. Ces résultats suggèrent qu’une administration intramusculaire d’un produit de thérapie génique basée sur des AAV directement dans les muscles du pharynx pourrait être une piste prometteuse dans la dystrophie musculaire oculo-pharyngée.

Sources
Capsid-specific removal of circulating antibodies to adeno-associated virus vectors.
Bertin B, Veron P, Leborgne C, Deschamps JY, Moullec S, Fromes Y, Collaud F, Boutin S, Latournerie V, van Wittenberghe L, Delache B, Le Grand R, Dereuddre-Bosquet N, Benveniste O, Moullier P, Masurier C, Merten O, Mingozzi F.
Sci Rep. 2020 Jan 21;10(1):864.

AAV Vector Immunogenicity in Humans: A Long Journey to Successful Gene Transfer.
Verdera HC, Kuranda K, Mingozzi F.
Mol Ther. 2020 Jan 10. pii: S1525-0016(20)30003-4.

Intravenous administration of self-complementary AAV9 enables transgene delivery to adult motor neurons.
Duque S, Joussemet B, Riviere C, Marais T, Dubreil L, Douar AM, Fyfe J, Moullier P, Colle MA, Barkats M.
Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1187-96.

Transduction efficiency of AAV serotypes after local injection in mouse and human skeletal muscle.
Muraine L, Bensalah M, Dhiab J, Cordova G, Arandel L, Marhic A, Chapart M, Vasseur S, Benkhelifa-Ziyyat S, Bigot A, Butler-Browne G, Mouly V, Negroni E, Trollet C.
Hum Gene Ther. 2020 Feb;31(3-4):233-240.

Engineering adeno-associated virus vectors for gene therapy.
Li C, Samulski RJ.
Nat Rev Genet. 2020 Feb 10.