L’actualité de la recherche dans la maladie de Pompe en 2024

Chaque année, une journée dédiée à la maladie de Pompe, ou glycogénose de type II permet de présenter des actions pour améliorer la prise en charge de cette maladie allant des essais cliniques de candidats-médicaments innovants à des programmes d’éducation thérapeutique ou à la mise en place d’un parcours de soins spécifique pour les patients vivants en Guyane. Soutenue par l’AFM-Téléthon, l’Association francophone des glycogénoses et Vaincre les maladies lysosomales, cette journée est aussi l’opportunité de renforcer les collaborations entre les filières de santé dédiées à cette maladie, FILNEMUS et G2M.

La maladie de Pompe étant due à une accumulation toxique de glycogène causée par le mauvais fonctionnement de l’enzyme GAA qui le dégrade, les traitements et candidats-médicaments visent à réduire la quantité de glycogène dans les cellules.  

L’enzymothérapie : un recours de plus en plus étendu aux enzymes de nouvelle génération

L’enzymothérapie substitutive reste à ce jour la seule approche reconnue dans le traitement de la maladie de Pompe. Il s’agit d’administrer par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines, une enzyme GAA fabriquée en laboratoire. 

Le Myozyme (alglucosidase alpha) a été le premier traitement commercialisé dans la maladie de Pompe. Il améliore la qualité de vie des patients, prévient durablement l’atteinte cardiaque, augmente la distance de marche et limite le recours à l’assistance respiratoire, au moins au début du traitement. Pour augmenter l’efficacité de l’enzymothérapie et en réduire les effets secondaires, des composés de nouvelle génération ont été développés. 

Le Nexviadyme (avalglucosidase alpha) est prescrit en France dans le cadre d’une autorisation d’accès précoce, lorsque les bénéfices du Myozyme diminuent. En général, il est administré après quelques mois de traitement par Myozyme dans les formes néonatales et après plusieurs années de traitement dans les formes commençant dans l’enfance ou à l’âge adulte. Le changement de traitement est décidé lorsqu’il est constaté une aggravation de la maladie sous traitement par Myozyme, au cours de réunions de concertation pluridisciplinaire, impliquant des médecins (dont celui qui vous suit), permettant d’en décider des modalités. 
De plus en plus de patients bénéficient de ce nouveau médicament en France. L’évolution sous traitement est différente d’une personne à l’autre. D’après les intervenants témoignant de leur expérience de soignant, la plupart des patients semblerait s’améliorer sur le plan musculaire tandis que la réponse respiratoire serait plus variable : moins de complications pour certains et dégradation pour d’autres. Le changement de traitement permet aussi de réadministrer une enzymothérapie à des malades ayant développé une réaction à la perfusion sévère, sous réserve de suivre un protocole de désensibilisation progressif. 

Le Pombiliti (cipaglucosidase alpha/Miglustat), une troisième enzymothérapie pour soigner la maladie de Pompe ne dispose pas d’un accès précoce en France, mais son déploiement se fait progressivement en Europe et il est aussi commercialisé aux États-Unis, ce qui devrait permettre de mieux cerner son efficacité en vie réelle. 

La thérapie génique : une piste prometteuse en développement

La thérapie génique dans la maladie de Pompe consiste à introduire, le plus souvent à l’aide d’un vecteur viral adéno-associé (AAV), le gène GAA dans des cellules de l’organisme. Une injection unique pourrait permettre la production durable et continue de l’enzyme GAA. Le premier essai de thérapie génique dans la maladie de Pompe remonte à 2009 et plusieurs freins ont dû être levés pour rendre l’approche plus efficace concernant le vecteur, le mode d’administration, le choix du tissu cible… 

La base de données ClinicaTrials.gov recense six produits de thérapie génique en essai clinique, principalement aux États-Unis et en Chine.
L’essai mené par le laboratoire Spark Therapeutics, en collaboration avec Généthon, suspendu depuis plusieurs années, est définitivement arrêté.  
Plus encourageants, les premiers résultats de l’essai de l’AT845 développé par Astellas Gene Therapies présentés lors de cette 13ème journée montrent une bonne tolérance et des signes d’efficacité encourageants du candidat-médicament. Sur les cinq premiers participants traités, trois ont pu arrêter l’enzymothérapie tout en restant stables sur les plans musculaire et respiratoire. En prévision d’un éventuel essai clinique à plus grande échelle, le laboratoire mène une large étude d’histoire naturelle afin d’évaluer le risque de développer une réaction immunitaire contre le produit de thérapie génique et de déterminer les meilleurs critères d’évaluation de l’efficacité du candidat médicament. Cette étude se déroule pendant deux ans dans neuf pays différents, dont la France où 17 participants ont déjà été inclus. 

La réduction de substrat : une nouvelle approche en devenir

Elle consiste à inhiber la synthèse du glycogène, le substrat de l’enzyme GAA, qui sinon s’accumule jusqu’à devenir toxique. Pour cela, il faut agir sur l’enzyme GYS1, ou glycogène synthase 1, qui participe à la fabrication du glycogène dans les muscles. 
Deux composés différents sont en développement :  
  - L’ABX1100 (ou CD71 Binding Centyrin-GYS1 siRNA), un petit ARN interférent mis au point par le laboratoire Aro Biotherapeutics, Un essai de phase I est en cours d’abord sur des volontaires sains puis, depuis octobre 2024, sur des malades atteints de la forme tardive. 
  - Le MZE001, une petite molécule qui inhibe spécifiquement GYS1 développée par le laboratoire Maze Therapeutics racheté depuis par Shionogi, un laboratoire japonais. Un essai chez des volontaires non atteints par la maladie a montré que le MZE001 est suffisamment bien toléré pour poursuivre son développement clinique.