La thérapie génique progresse dans les CMT X1, CMT 4J et CMT 2D

La thérapie génique permet d’apporter du matériel génétique à des cellules pour traiter une maladie. Elle est en plein essor dans les maladies neuromusculaires, avec déjà un médicament disponible dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA), plusieurs essais cliniques en cours et de nombreuses molécules en développement.

Dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), trois publications récentes montrent que la thérapie génique présente un intérêt thérapeutique, même si ces travaux sont encore préliminaires. Elles démontrent qu’en apportant aux cellules de Schwann un gène thérapeutique, il est possible de limiter l’atteinte du nerf périphérique et d’améliorer les capacités motrices de souris atteintes de différentes formes de CMT démyélinisantes, intermédiaires et axonales.

Dans la CMT X1

• L’équipe du Dr Kleopa, de l’Institut de Neurologie et de Génétique de Chypre, très impliquée dans la thérapie génique de la CMT avait déjà développé un produit de thérapie génique à partir du gène Cx32, qui fait défaut dans la CMT X1 (il est aussi appelé gène GJB1). Après des résultats prometteurs chez les souris atteintes de CMT X1, l’équipe l’a amélioré en remplaçant le vecteur initial par un vecteur de type AAV9, souvent utilisé dans les maladies du système nerveux.

Injecté par voie intrathécale à des souris atteintes de CMT X1, le produit de thérapie génique a amélioré leur force musculaire, pendant au moins 4 mois.

• Des chercheurs de l’équipe du Dr Jerry Mendell, très actifs dans la thérapie génique dans les maladies neuromusculaires ont développé une approche différente pour la CMT X1. L’objectif n’est pas d’apporter le gène Cx32, mais celui de la neurotrophine 3 codant une protéine qui protège et stimule les cellules de Schwann. Ce gène serait capable de limiter l’atteinte des nerfs périphériques. Il est transporté par un vecteur AAV1.

Injecté par voie intramusculaire à des souris atteintes de CMT X1, il leur a permis de conserver de bonnes capacités de marche et d’équilibre pendant au moins 6 mois.

Cette approche, qui nécessite encore des développements, pourrait être utilisée dans plusieurs formes de CMT notamment avec une atteinte des cellules de Schwann (formes démyélinisantes et intermédiaires). Un essai clinique est prévu dans la CMT 1A aux États-Unis chez trois participants.  

Dans la CMT 2D

• Cette même approche a aussi été testée dans une forme axonale de CMT liée au gène GARS, la CMT 2D. Les chercheurs ont observé des effets bénéfiques de la neurotrophine 3 sur les cellules de Schwann et la jonction neuromusculaire (située entre le nerf périphérique et le muscle) chez les souris malades. Cela s’est traduit par une amélioration de l’endurance et de l’équilibre des souris traités.

Les chercheurs ont par ailleurs montré pour la première fois, chez la souris modèle, une atteinte au niveau des fibres musculaires qui s’améliorait grâce au traitement.

Dans la CMT 4J

Une autre équipe de chercheurs aux États-Unis a développé une approche spécifique à la CMT 4J en associant le gène FIG4 (impliqué dans cette forme de CMT) à un vecteur AAV 9. Six mois après traitement, les souris modèles de CMT 4J qui ont reçu ce produit par voie intrathécale ont une endurance et une force musculaire comparables aux souris indemnes de la maladie.  

Source
AAV9-mediated Schwann cell-targeted gene therapy rescues a model of demyelinating neuropathy.
Kagiava A, Karaiskos C, Richter J, Tryfonos C, Jennings MJ, Heslegrave AJ, Sargiannidou I, Stavrou M, Zetterberg H, Reilly MM, Christodoulou C, Horvath R, Kleopa KA.
Gene Ther. 2021 Mar 10

AAV1.NT-3 gene therapy for X-linked Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1.
Ozes B, Myers M, Moss K, Mckinney J, Ridgley A, Chen L, Bai S, Abrams CK, Freidin MM, Mendell JR, Sahenk Z.
Gene Ther. 2021 Feb

AAV9-mediated FIG4 delivery prolongs life span in Charcot Marie Tooth disease type 4J mouse model.
Presa M, Bailey RM, Davis C, Murphy T, Cook J, Walls R, Wilpan H, Bogdanik L, Lenk GM, Burgess RW, Gray SJ, Lutz C.
J Clin Invest. 2021 Apr

AAV1.NT-3 gene therapy in a CMT2D model: phenotypic improvements in Gars P278KY/+ mice
Ozes B, Moss K, Myers M, et al.
Brain Commun. 2021 (Oct)