I-Stem, 10 années d'avancées sur les cellules souches
De la recherche fondamentale aux premiers essais sur l’homme, retour sur les étapes clés d’une aventure qui a permis la concrétisation de nombreuses hypothèses scientifiques et médicales et ouvre la voie à de nouvelles thérapies.
Imaginé en 2002 par Marc Peschanski, son actuel directeur scientifique, I-Stem a été créé contre vents et marées en 2005 grâce au soutien de l’Inserm et de l’AFM-Téléthon. Dix ans après, non seulement l’intérêt des cellules souches est prouvé pour la thérapie cellulaire, mais les premiers essais chez les malades sont lancés.
2005-2006 – Phase I : le lancement d'I-Stem
Début janvier 2005, ouvre au rez-de-chaussée du bâtiment de l’AFM-Téléthon à Evry, le Centre d’Etude sur les Cellules Souches (CECS). Cette association Loi 1901 accueille alors l’unité Inserm U421, dirigée Marc Peschanski, et la start-up de l’Institut Pasteur, Célogos, soit un total de 25 chercheurs. Ces pionniers doivent alors démontrer le potentiel thérapeutique des cellules souches embryonnaires humaines et leur intérêt pour l’étude des maladies monogéniques.
Mission accomplie 18 mois plus tard. Le 11 septembre 2006, Valérie Pécresse, alors ministre de l’enseignement supérieur et de la recherche, inaugure l’Institut des cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies monogéniques (I-Stem). Deux entités administrative sont créées : l’Unité Inserm 861 (mixte avec l’université d’Evry, UEVE) et le Centre d’Etude des Cellules Souches (CECS). Le laboratoire accueille 59 chercheurs répartis en 9 équipes.
2007-2009 – Phase II : Preuves de concept et pistes thérapeutiques
La phase II est marquée par une croissance très forte, tant en ressources biologiques qu’en équipements, en nombre d’équipes et de programmes.
En collaboration avec Stéphane Viville du CHU de Strasbourg, 19 lignées de cellules souches embryonnaires humaines porteuses d’anomalies génétiques sont dérivées. Par ailleurs, en quelques mois, la technique des cellules pluripotentes induites (iPS), mise au point en 2007 par Shinya Yamanaka, est maîtrisée par les équipes d’I-Stem. Une plateforme de criblage haut débit est installée et 220 000 composés sont testés dans le cadre d’une collaboration avec la société Hoffmann-La Roche.
Enfin, aux côtés de ces outils de recherche, des pistes thérapeutiques se dessinent. En août 2007, l’équipe de Michel Pucéat montre que des cellules embryonnaires humaines préalablement “préparées” à la différenciation, injectées au niveau de lésions cardiaques chez des rats modèles de l’infarctus du myocarde, sont capables de donner naissance à des cardiomyocites. Ces travaux ont contribué à l’essai clinique mené depuis 2014 par Philippe Ménasché dans l’insuffisance cardiaque sévère. Dans la même veine, en novembre 2009, I-Stem réussit à produire un épiderme à partir de cellules souches embryonnaires humaines.
A la fin de cette phase, I-Stem compte entre 80 et 90 collaborateurs.
2010 – Aujourd’hui – Phase III : cap sur les programmes d’application thérapeutique
L’objectif de cette 3e phase dite de « recherche translationnelle » est de préparer le passage en recherche clinique des résultats obtenus en préclinique.
En mars 2011, un nouveau mécanisme est identifié dans la maladie de Steinert. En août de la même année, un épiderme pigmenté est produit. Moins d’un an plus tard, sont découverts les mécanismes qui protègent les neurones des malades atteints de progéria, une maladie rare qui engendre un vieillissement précoce. En novembre 2014, sont mis au point deux protocoles de différenciation qui permettent d’obtenir des populations pures et synchrones de motoneurones respectivement craniaux et spinaux.
Enfin, en 2014, un premier essai clinique, appelé Myomet et dont I-Stem est le promoteur, a débuté dans la maladie de Steinert, à l’hôpital Henri Mondor de Créteil.
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I-Stem aujourd’hui
En dix ans, I-Stem est passé de la recherche sur les cellules souches embryonnaires au développement de traitements potentiels. Il s’agit maintenant de mettre au point les essais cliniques qui permettront d’évaluer ces thérapies chez les malades.
Production de neurones, motoneurones, peau, épithélium rétinien, aussi bien sains que malades, mais aussi criblage haut débit pour trouver des molécules d’intérêt et des mécanismes nouveaux impliqués dans les maladies, sont autant d’outils que maîtrisent aujourd’hui les équipes d’I-Stem. Des outils qu’elles continuent à faire évoluer, mais en regardant plus loin : vers les essais cliniques.
Ainsi, une thérapie cellulaire pour soigner les ulcères cutanés liés à la drépanocytose, une maladie génétique du sang, est en préparation pour un essai clinique. Schématiquement, l’équipe de Christine Baldeschi a développé un “pansement” constitué de peau “normale” qui sera placé sur les plaies afin de favoriser leur cicatrisation. D’ores et déjà, le traitement a fait ses preuves chez des modèles animaux. I-Stem doit maintenant adapter le protocole de production du pansement selon les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Cette norme garantit que le produit peut être utilisé chez l’homme. Par ailleurs, il faut aussi étudier la biodistribution, c’est-à-dire le devenir des cellules greffées dans l’organisme, et démontrer qu’il n’y a aucun risque si, éventuellement, il reste une cellule souche dans le greffon. Ce n’est qu’une fois l’ensemble du protocole standardisé, que les kératynocytes seront produits “en vrac”. Ils seront ensuite déposés sur une matrice composée d’un gel sur laquelle ils formeront l’épiderme qui sera greffé aux malades. Enfin, si tout se déroule sans anicroche, les chercheurs espèrent traiter le premier malade début 2017.
Dans le même esprit, l’équipe de Christelle Monville, en collaboration avec l’Institut de la vision, prépare un essai de thérapie cellulaire dans la rétinite pigmentaire. L’épithélium rétinien qui sera greffé chez les malades devant répondre aux mêmes caractéristiques de sécurité que le greffon de peau, les contraintes sont similaires à celles de l'essai sur les ulcères cutanés. En revanche, d’autres questions se posent. Il faut encore vérifier l’absence de toxicité du traitement chez des modèles animaux et définir à quel stade d’évolution de la maladie la greffe serait optimale. De fait, les chercheurs espèrent déposer la demande d’autorisation d’essai auprès des autorités réglementaires en 2017 et obtenir alors la possibilité d’évaluer l’efficacité du traitement en plus de sa sécurité.
L’équipe d’Anselme Perrier, créée en même temps qu’I-Stem, étudie quant à elle la maladie de Huntington, une pathologie neurodégénérative génétique. Aujourd’hui, ces chercheurs sont capables d’obtenir des neurones striataux et corticaux fonctionnels — des neurones du cerveau qui dégénèrent dans la maladie — à partir de cellules souches, et préparent un essai clinique. Sensiblement similaire aux deux précédentes, cette thérapie cellulaire suit la même voie de développement. Et là encore, les neurones qui seront greffés dans le striatum, la partie lésée du cerveau, devront être sûrs pour les malades. Enfin, le lancement de l’essai pourrait avoir lieu en 2019.
Si la régénération cellulaire est l’usage le plus évident des cellules souches, I-Stem a montré avec l’essai Myomet dans la maladie de Steinert que ce n’est pas le seul. De fait, grâce à des modèles cellulaires de la progéria dérivés de cellules iPS de malades, l’équipe de Xavier Nissan a identifié un mécanisme qui protège les neurones de ces patients et explore maintenant plusieurs pistes de traitements potentiels. Actuellement, une famille de molécules, identifiées grâce au criblage haut débit, et qui diminuent la toxicité de la progérine, la protéine à l’origine de la maladie, est en cours d'évaluation. Par ailleurs, un deuxième criblage a permis d’identifier des composés capables de limiter sa production, tandis que d’autres visent à la détruire. Enfin, l’équipe étudie les mécanismes associés à la maladie comme les problèmes des cellules osseuses, ou la mortalité des cellules des vaisseaux sanguins ; des travaux menés en collaboration avec des chercheurs français, notamment Nicolas Lévy à Marseille, et étrangers.
Comme a coutume de le souligner Marc Peschanski, directeur scientifique d’I-Stem, « on peut dire que nous sommes allés vite et indéniablement c’est grâce à l’environnement offert par l’AFM-Téléthon au travers de l’Institut des Biothérapies. Sans cette structure, nous aurions du mal à aller jusqu’aux essais cliniques. Dans le même esprit, si nous allons bientôt disposer des outils de production de lots cliniques et commerciaux de traitements de thérapie cellulaire, c’est clairement grâce à l’association. C’est en effet notre prochain défi. »
Pas de doute, I-Stem a déjà les yeux tournés vers demain et la production de traitements en quantité suffisante, grâce au projet de Plateforme Industrielle annoncé le 9 octobre 2015 par l'AFM-Téléthon et BPI France.
« Notre prochain défi : la production des traitements »
Quel défi devra relever la thérapie cellulaire ?
Marc Peschanski : Pour mener à bien un essai clinique de thérapie cellulaire, il ne suffit pas d’être capable de développer des produits de qualité “pharmaceutique”, il faut des quantités colossales de cellules, plusieurs millions, pour un seul malade. D’où la nécessité d’une structure capable de les produire de manière industrielle selon les Bonnes Pratiques de Fabrication qui est en préparation à Généthon BioProd. L’objectif est qu’elle soit prête dans un premier temps pour assurer la dernière étape de la production des thérapies pour les ulcères drépanocytaires et les rétinites pigmentaires, puis pour assurer l’ensemble des étapes de production de tous nos traitements futurs.
Est-ce que ce sera plus facile pour des traitements pharmacologiques ?
M. P. : I-Stem peut mener des essais avec des médicaments repositionnés [des traitements déjà utilisés pour d’autres maladies, ndlr.] comme le montre l’essai Myomet dans la maladie de Steinert. En revanche, il nous est impossible de développer seuls de nouvelles molécules. Or, nous avons des contacts avec des industriels, mais les projets ont du mal à se concrétiser. C’est pourquoi, il nous faudra peut-être créer nous-mêmes, à partir d’I-Stem, des spin-off pour développer certains projets.