Golodirsen et DMD : une tendance à protéger le muscle

Le golodirsen (Vyondys 53 - SRP-4053) est un oligonucléotide antisens qui permet le saut de l’exon 53 du gène de la dystrophine (gène DMD). Développé par le laboratoire Sarepta Therapeutics, il a obtenu en février 2020 une AMM conditionnelle aux Etats-Unis dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Les premiers résultats d’un essai de phase I/II du golodirsen concernant 25 garçons atteints de DMD et âgés de 6 à 15 ans, avaient mis en évidence une production significative de dystrophine dans les muscles après 48 semaines de traitement.

De nouveaux résultats publiés dans la revue Acta Neuropathologica Communication, analysent la quantité et la localisation de plusieurs protéines musculaires dans des biopsies de muscles des participants à l'essai, après 48 semaines de traitement, pour savoir si la dystrophine produite par saut d'exon est active. Ont été recherchées :
- des protéines de la membrane cellulaire, l’α-sarcoglycane et le β-dystroglycane (et la laminine α2), qui s'associent normalement à la dystrophine pour former le complexe DAP (dystrophin associated protein) qui solidifie mécaniquement les cellules musculaires ;
- des formes de myosine immature (fœtale et développementale) qui augmentent quand la cellule musculaire se régénère.

Les protéines associées à la dystrophine intéragissent avec elle

Cette analyse ne montre pas de changement significatif du taux de protéines associées à la dystrophine, malgré la production de cette protéine par saut d’exon. L’α-sarcoglycane et la β-dystroglycane étaient déjà présents avant le traitement.
En revanche, une analyse plus fine de la membrane des cellules musculaires montre que le β-dystroglycane est augmenté de manière significative dans les zones où dystrophine est présente, contrairement aux régions membranaires où elle est absente. Un argument qui indiquerait que la dystrophine nouvellement synthétisée serait capable d’interagir avec le β-dystroglycane, comme le ferait la dystrophine naturelle.

La dégénérescence diminue dans les muscles de certains patients

Pour l’ensemble des participants, il n’y a en moyenne pas de changements significatifs du taux de fabrication des formes de myosine fœtale et développementales (myosine f/d) visualisées en fluorescence après 48 semaines de traitement avec le golodirsen. Mais les données obtenues sont très variables d’un participant à l’autre : pour la moitié d’entre eux, le pourcentage de myosine f/d diminue de plus de 1% (7,1 % en moyenne), tandis que pour 8 participants, ce taux augmente de 4,3 % en moyenne, et pour 4 d’entre eux, il reste stable. Les auteurs ont montré que chez la majorité des patients ayant un taux de dystrophine élevé (mesuré par immunofluorescence), le taux de myosine f/d était plus faible, indiquant une certaine fonctionnalité de la dystrophine synthétisée par saut d’exon.
Des études supplémentaires restent nécessaires pour confirmer ces données sur le long terme et évaluer leur impact sur le plan fonctionnel.

Source
The administration of antisense oligonucleotide golodirsen reduces pathological regeneration in patients with Duchenne muscular dystrophy
Scaglioni D, Catapano F, Ellis M, Torelli S, Chambers D, Feng L, Beck M, Sewry C, Monforte M, Harriman S, Koenig E, Malhotra J, Popplewell L, Guglieri M, Straub V, Mercuri E, Servais L, Phadke R, Morgan J, Muntoni F.
Acta Neuropathol Commun. 2021 Jan 6;9(1):7.