FOP : des échos positifs de deux pistes de traitement
Bloquer l’interleukine 1 ou inhiber le gène ALK2 donne des résultats intéressants dans la fibrodysplasie ossifiante progressive, d’après deux publications récentes.
La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) toucherait une centaine de personnes en France. Cette maladie génétique est dite « de l’homme de pierre » car elle se traduit par la formation de tissu osseux à des endroits où il n’y a normalement pas d’os (dans les muscles, tendons, ligaments…). Les médecins parlent d’ossifications « hétérotopiques ». Elles surviennent lors de poussées inflammatoires successives, souvent déclenchées par une blessure physique, une injection (comme un vaccin) ou une infection et qui justifient un traitement bref par corticoïdes.
Inhiber l’interleukine 1…
Secrétée par des cellules immunitaires, l’interleukine 1 (IL-1) favorise l’inflammation et son taux augmente lors des poussées de FOP. Elle pourrait jouer un rôle dans la formation des ossifications hétérotopiques. Or des médicaments capables d’inhiber l’IL-1 (comme l’anakinra et le canakinumab) sont déjà commercialisés pour soigner des maladies inflammatoires, telle que la polyarthrite rhumatoïde. Une équipe internationale les a utilisés pour traiter quatre enfants ou adolescents atteints de FOP avec une fréquence de poussées inflammatoires supérieure à la normale en dépit d’un traitement « standard ».
… réduit le nombre de poussées
Suivis en Israël ou aux États-Unis, ils étaient âgés de deux, cinq, 14 ou 15 ans avant de commencer le traitement par inhibiteurs de l’interleukine 1 (anti-IL-1), lequel a duré jusqu’à six ans. Il a entrainé une réduction significative de la fréquence des poussées, de -61 à -89% selon les patients, passant d’une moyenne de 1,51 à 0,36 poussée par mois, sans effets indésirables majeurs. Seules des douleurs au site d’injection sous-cutanée et une baisse modérée des plaquettes ont été notées. La plupart des ossifications hétérotopiques (OH) apparues pendant le traitement étaient localisées sur des sites préexistants d’OH. Chez deux patients, l’arrêt de l’anti-IL-1 s’est accompagné d’une ré-augmentation des poussées, dont la fréquence a de nouveau diminué à la reprise du traitement. Ces mêmes patients ont dû avoir une intervention chirurgicale sous anti-IL-1 et cette opération n’a pas été suivie de l’apparition de nouveau site d’OH. Enfin, une réduction significative des douleurs (-54%) a bénéficié à trois des patients chez lesquels elle a été recherchée (par questionnaire aux parents).
Une recherche de traitement très active
Six essais cliniques de médicaments sont en cours ou en préparation dans la FOP. Ils concernent :
- le palovarotene, un médicament autorisé aux États-Unis, au Canada et aux Émirats arabes unis mais pas en Europe, évalué dans le cadre des essais FOPal et Pivoine,
- le garetosmab contre placebo, avec l’essai de phase III Optima qui compte deux centres investigateurs en France, à Montpellier et Paris, les résultats de l’essai de phase II allant dans le sens d’une prévention de la survenue de nouvelles ossifications,
- le fidrisertib contre placebo, via l’essai Falkon comptant deux centres à Paris rattachés aux hôpitaux Lariboisière et Necker-Enfants malades,
- le zilurgisertib (INCB000928) contre placebo, avec l’essai Progress qui a les mêmes deux centres investigateurs parisiens,
- le saracatinib (ou AZD0530) contre placebo, évalué dans le cadre de l’essai StopFop en Allemagne, aux Pays-Bas et au Royaume-Uni.
Les données précliniques encourageantes du fidrisertib
Le BLU-782, ou IPN60130 ou encore fidrisertib est en essai clinique depuis 2021 chez l’enfant et l’adulte atteints de FOP, dans une vingtaine de pays dont la France. Ce candidat-médicament se prend par voie orale (gélule). Il s’agit d’un petite molécule capable d’inhiber le gène ALK2 (également nommé ACVR1), en cause dans la FOP. Des résultats précliniques sont parus en mai dernier. Dans des cellules en culture, le fidrisertib se lie de façon préférentielle au variant du gène ALK2 le plus souvent responsable de la maladie (ALK2R206H), et à d’autres variants plus rares. Chez des souris modèles de la maladie, son administration quotidienne prévient l’inflammation (gonflement) et la formation de nouvelles ossifications hétérotopiques qu’induit habituellement un pincement, lequel est suivi d’une réparation musculaire normale. À noter que deux autres candidat-médicaments à l’essai, le saracatinib et le zilurgisertib, ciblent également le gène ALK2.
Sources
Long term use of interleukin-1 inhibitors reduce flare activity in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva.
Haviv R, Zeitlin L, Moshe V et al.
Rheumatology (Oxford). 2024 May 11:keae255.
An ALK2 inhibitor, BLU-782, prevents heterotopic ossification in a mouse model of fibrodysplasia ossificans progressiva.
Davis AJ, Brooijmans N, Brubaker JD et al.
Sci Transl Med. 2024 May 29;16(749):eabp8334.