Dystrophies musculaires : la liste des gènes identifiés s’allonge avec SNUPN

À l’instar du gène LAMA2 pour les mérosinopathies, SNUPN pourrait être à l’origine d’un panel d’expression allant d’une dystrophie musculaire congénitale (DMC) à une myopathie des ceintures (LGMD). Voilà ce que suggèrent les résultats de deux études internationales qui ont passé en revue les caractéristiques cliniques et génétiques d’un total de 23 patients (12 femmes et 11 hommes, âgés de 3 à 36 ans), issus de 17 familles non apparentées réparties sur trois continents, tous porteurs d’une anomalie du gène SNUPN.

À la naissance ou plus tardivement

Débutant dans l’enfance dans tous les cas, et avant deux ans chez la plupart, la maladie se présente sous la forme d’une DMC ou d’une LGMD selon le patient. Tous ont eu une faiblesse progressive des muscles proximaux des bras et des jambes, souvent associée à une atteinte distale. L’étude de cinq patients a montré que les muscles principalement touchés étaient ceux du dos, des hanches, des fesses, de l’avant et de l’intérieur des cuisses et des mollets.
Une majorité des malades montrait des difficultés respiratoires sévères et des rétractions importantes et diffuses, et plus de la moitié avaient perdu la marche. Plusieurs d’entre eux avaient également des atteintes non musculaires, notamment du cerveau et des yeux.
L’analyse des tissus a révélé des fibres musculaires de tailles variables, avec une fibrose importante et des infiltrations graisseuses. Le taux de créatinine kinase sanguin était généralement élevé.

Un gène sans maladie associée jusqu’ici

Chaque patient étudié présentait une mutation homozygote du gène SNUPN, codant pour la protéine snurportine nécessaire au transport d’autres protéines, notamment celles jouant un rôle dans la maturation de l’ARN, à travers la membrane du noyau cellulaire. L’analyse de cellules issues de patients a montré leur accumulation anormale dans le cytoplasme.
Les chercheurs ont également observé que la drosophile chez qui SNUPN a été inactivé, avait des fonctions motrices se réduisant plus rapidement au cours du temps que chez les mouches saines. Elles vivaient aussi en moyenne moins longtemps (67 jours versus 88 jours).

Des signes distinctifs

Ces résultats, rapportés notamment lors du congrès Myology 2024 organisé par l’AFM-Téléthon, marquent l’entrée des “snurportinopathies” dans le paysage des maladies neuromusculaires, et SNUPN rejoint la soixantaine de gènes liés aux dystrophies musculaires identifiés à ce jour. Les investigateurs des deux articles s’accordent à dire que cette nouvelle forme de myopathie montre en particulier des ressemblances avec certaines myopathies des ceintures (notamment la LGMD R16 liée à DAG1 et la LGMD R3 liée à SGCA). Cette dernière venue serait la 29e forme récessive (LGMD R29) découverte à ce jour. Mais sa classification reste à confirmer, notamment à la lumière de la présence d’anomalies de la structure des myofibrilles telles que rencontrées dans les myopathies myofibrillaires.

Sources
Biallelic variants in SNUPN cause a limb girdle muscular dystrophy with myofibrillar-like features.
Iruzubieta, P., Damborenea, A., Ioghen, M. et al.
Brain 2024 : awae046.

SNUPN deficiency causes a recessive muscular dystrophy due to RNA mis-splicing and ECM dysregulation.
Nashabat, M., Nabavizadeh, N., Saraçoğlu, H. P. et al.
Nat Commun 2024 15(1): 1758.