DMD : vers un saut d’exon 51 plus efficace ?

Le saut d’exon dans la dystrophie musculaire de Duchenne s’appuie sur l’utilisation d’oligonucléotides anti-sens, des molécules chimiques qui visent à rétablir un message génétique lisible en éliminant un ou plusieurs exons pour permettre la fabrication par les cellules musculaires d’une dystrophine fonctionnelle.
Plusieurs générations d’oligonucléotides anti-sens ont été développées par les laboratoires,  dans le but d’améliorer leur efficacité et leur tolérance dans l’organisme. La dernière, appelée PPMO (Peptide phosporodiamidate morpholino oligomer), associe à l’oligonucléotide anti-sens, un peptide qui vise à améliorer sa pénétration dans les cellules.
Le laboratoire Sarepta Therapeutics a communiqué de nouveaux résultats de l’essai MOMENTUM, essai international de phase II évaluant un PPMO, le SRP-5051, visant le saut d’exon 51 dans la DMD.

Un traitement mensuel au lieu d’hebdomadaire

Dans la première partie de cet essai, cinq doses de SRP-5051 (4 mg/kg à 40 mg/kg) ont été évaluées chez 15 patients atteints de DMD âgés de 7 à 21 ans, marchant ou non. Chaque patient a reçu, en perfusion intraveineuse, l’une des 5 doses, une fois par mois, pendant au moins 3 mois. Pour un même saut d’exon, le SRP-5051 nécessite des doses beaucoup plus faibles que l’eteplirsen (Exondys 51), un oligonucléotide plus ancien issu du même laboratoire qui vise aussi le saut de l’exon 51 et qui est administré une fois par semaine.

Une meilleure efficacité avec 8 fois moins de produit qu’un oligonucléotide antisens classique

Les nouveaux résultats portent sur l’analyse des biopsies musculaires des participants traités avec la dose de 30mg/kg/mois prélevées après 3 mois de traitement. Ils ont été comparés à ceux obtenus avec une dose moins forte (20 mg/kg) dans le même essai et avec l’eteplirsen dans l’essai PROMOVI. Ils montrent :

• une augmentation du taux de saut d’exon de 10,79 % en moyenne : c’est 4 fois plus que le taux obtenu chez le groupe traité avec 20 mg/kg/mois de SRP-5051 pendant 3 mois dans le même essai, et 18 fois plus que celui obtenu après 6 mois de traitement hebdomadaire par 30 mg/kg d’eteplirsen;
• une production de dystrophine de 6,55% de la normale, soit 2 fois plus que le taux retrouvé chez le groupe traité avec 20 mg/kg/mois pendant 3 mois et 8 fois plus celui des patients traités avec l’eteplirsen à 30 mg/kg/semaine pendant 6 mois.

Ces résultats du SRP-5051 obtenus avec 8 fois moins de produit que pour l’eteplirsen doivent être confirmés sur le long terme et davantage de patients : l’essai MOMENTUM est toujours en cours.

Source
Sarepta Therapeutics Reports Positive Clinical Results from Phase 2 MOMENTUM Study of SRP-5051 in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Skipping Exon 51
Sarepta, communiqué de presse du 03 mai 2021
Voir l’essai MOMENTUM sur clinicaltrials.gov