DMD : restauration à long terme de la dystrophine chez la souris

Publiée en décembre 2018, une étude montre pour la première fois que le système CRISPR/Cas9 peut entraîner des bénéfices à long terme dans un modèle de souris de dystrophie musculaire de Duchenne.
L’outil CRISPR/Cas9 est un « ciseau moléculaire » qui permet de couper l’ADN à des endroits précis. Il est constitué d’une enzyme (Cas 9), dont la fonction est de couper l’ADN, et d’un ARN guide (ARNg) qui permet de couper l’ADN au bon endroit.

Dans le but de restaurer la dystrophine, des souris mdx, âgées de 6 semaines, ont reçu une injection du complexe CRISPR/Cas9 véhiculé par un vecteur AAV (Virus Adéno-Associated), soit par voie intraveineuse, soit par voie intramusculaire. L’ensemble des résultats ont été évalués au bout de18 mois.
L’injection intraveineuse a permis de restaurer la dystrophine aussi bien au niveau du muscle squelettique que du muscle cardiaque. Cependant, ni le tissu cardiaque, ni la fonction cardiaque n’ont été améliorés. Les chercheurs, ayant observé une diminution relative importante de l’ARNg, ont augmenté la dose d’ARNg utilisée. Les résultats ont montré, non seulement, une augmentation significative de la dystrophine et une réduction de la fibrose dans tous les muscles striés, mais aussi, une amélioration considérable de la fonction du muscle squelettique et de la fonction cardiaque.
L’injection intramusculaire, quant à elle, n’a pas provoqué de baisse sélective de l’ARNg.

Ces résultats montrent que la perte de l’ARNg est le seul obstacle de la thérapie CRISPR/Cas9 par voie systémique, obstacle qui peut être contourné en optimisant la dose à injecter.

Source

AAV CRISPR editing rescues cardiac and muscle function for 18 months in dystrophic mice.
Hakim CH, Wasala NB, Nelson CE, Wasala LP, Yue Y, Louderman JA, Lessa TB, Dai A, Zhang K, Jenkins GJ, Nance ME, Pan X, Kodippili K, Yang NN, Chen SJ, Gersbach CA, Duan D
JCI Insight. 2018 Dec 6