DMC1A : vers une reconnexion par thérapie génique

La société Santhera Pharmaceuticals a annoncé par un communiqué de presse en mai 2020 la signature de deux conventions avec l’Université Rutgers de l’état du New Jersey (États-Unis), pour compléter son programme de recherche de thérapie génique dans la dystrophie musculaire congénitale avec déficit en mérosine (DMC1A) ou laminine α2 (LAMA2). Ce contrat de licence octroie à Santhera la propriété intellectuelle de certaines constructions géniques développées à Rutgers.
Ces contrats viennent compléter la collaboration, cofinancée par Innosuisse, que Santhera a établie l’année dernière à la même époque avec le Biozentrum de l’Université de Bazel (Suisse) dans le but de réaliser des travaux de recherche préclinique explorant la faisabilité d’une thérapie génique apportant les gènes codant de petites molécules « connectrices » pour pallier le dysfonctionnement de la laminine.

La laminine 211 est une protéine qui contribue au lien mécanique entre la fibre musculaire et la matrice extracellulaire qui l’entoure. Elle est constituée de 3 sous unités : α2, β1 et γ1. La sous-unité α2 est codée par le gène LAMA2, déficient dans la DMC1A. Dans cette maladie, en l’absence de laminine α2, la laminine 211 est « remplacée » par la laminine 411, une autre laminine, qui, sans sous-unité α2, ne solidarise pas aussi bien la cellule musculaire à la matrice extracellulaire.

L’approche mise au point par le Pr Rüegg du Biozentrum, soutenu par l’AFM-Téléthon, consiste à utiliser deux petites protéines dites « connectrices » qui, en se connectant à la laminine 411, permettent de rétablir un lien avec la matrice extracellulaire. L’expression de ces protéines dans des souris déficientes en laminine α2 a permis de restaurer la structure et la fonction du muscle de ces modèles de DMC1A.

Cette approche s’appuie sur les travaux Pr P.Yurchenco de l’université Rutgers (New Jersey, États-Unis), pionnier dans la compréhension de l’assemblage de la matrice extracellulaire. Son équipe travaille à l’optimisation de « connecteurs » protéiques, dérivés de protéines de la matrice extracellulaire comme l’agrine, la laminine et le nidogène, qui pourraient pallier le déficit en laminine α2.
L’intérêt de ces protéines « connectrices » est qu’elles sont de plus petites tailles que la laminine α2, ce qui permet, contrairement à cette dernière, que les gènes qui les codent soient intégrés à un vecteur viral AAV utilisé en thérapie génique.

Source
Santhera Signs Agreements in Gene Therapy Research for Congenital Muscular Dystrophy with Rutgers University
Santhera Pharmaceuticals, Communiqué de presse du 06 mai 2020.
Laminin-deficient muscular dystrophy: Molecular pathogenesis and structural repair strategies.
Yurchenco PD, McKee KK, Reinhard JR, Rüegg MA.
Matrix Biol. 2018 Oct;71-72:174-187.
Santhera Starts Collaboration in Gene Therapy Research for Congenital Muscular Dystrophy with the Biozentrum, University of Basel, Co-Financed by Innosuisse.
Santhera Pharmaceuticals, Communiqué de presse du 21 mai 2019.